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Effects of Hsp27 inhibitors on Pulmonary Fibrosis

Title
Effects of Hsp27 inhibitors on Pulmonary Fibrosis
Authors
유영조
Issue Date
2018
Department/Major
대학원 약학과
Publisher
이화여자대학교 대학원
Degree
Master
Advisors
이윤실
Abstract
Patients with lung cancer worldwide tend to be increasing. High-dose radiation therapy is a typical treatment, but in this case pulmonary fibrosis occurs as a typical side effect. Epithelial-to-mesenchymal transition (EMT), a term corresponding to multiple epithelial plasticity phenotypes, including transcriptional loss of E-cadherin and expression of mesenchymal markers like Snail, Twist, Vimentin and Fibronectin, is a fundamental mechanism of organ fibrosis, which can be induced by radiation. Although the precise molecular mechanisms leading to the development of radiation-induced pulmonary fibrosis has not been completely elucidated, Hsp27 is reported to be involved in EMT, which promotes migration. Our previous study showed that when J2, a chromon compound, was treated to mice, radiation-induced lung fibrosis was inhibited. To elucidate molecular mechanisms of J2, which was identified as an altered Hsp27 cross-linker, involvement of EMT was investigated. J2 inhibited EMT marker expression after radiation or TGF- treatment in NCI-H460 lung cancer cells and L132 human lung epithelial cells. This result suggested that pulmonary fibrosis can be alleviated by J2 treatment, possibly through the suppression of EMT marker expression. In addition, cell survival and morphology results from J2 treated cells, did not show any cytotoxicity. Furthermore, a J2 derivative, HSP-49 which forms better altered dimer than J2 showed better results than J2 under the same experimental conditions. Therefore, it is suggested that, Hsp27-inhibitors, such as J2 and HSP-49, could be beneficial for protection against radiation-induced pulmonary fibrosis.;전세계적으로 암으로 인한 사망률은 증가하고 있는 추세이며 그 중 폐암은 발병 빈도와 사망률이 가장 높은 암으로 알려져 있다. 이러한 폐암을 치료하기 위한 방사선 치료는 폐암 치료법 중 Stereotatic Body Radaition Therapy (SBRT)는 가장 많이 쓰이는 치료법이다. 하지만 대중적 치료법인 고선량의 방사선을 폐암 세포에 조사하였을 경우 만성적인 부작용으로 주변의 폐가 딱딱하게 굳는 폐섬유화가 발생하게 된다. 폐섬유화는 epithelial mesehnchymal cell transition (EMT)의 과정에 의해 진행된다고 알려져 있으며 폐섬유화가 일어난 환자에서 HSP27의 발현이이 증가한다고 보고된 바 있다. 이것은 우리가 진행한 선행연구의 SBRT와 가장 비슷한 조건에서 실험한 동물실험에서 또한 입증하였다. 이 연구에서 90Gy의 방사선 조사 후 각 주마다 부검하였고 이것을 가지고 섬유화를 확인할 수 있는 콜라겐 침착과 HSP27의 높은 발현을 확인하였다. 이처럼 HSP27가 폐섬유화의 중요한 타겟임에도 불구하고 현재 2개의 Hsp27 저해제 (OGX-427과 RP101)만이 임상 실험 중에 있으나 여러 한계점이 있는 상황이다. 그러므로 본 연구에서는 폐섬유화를 억제하기 위해 Hsp27의 변형된 이량화를 만드는 J2의 화합물 이용하여 실험을 수행하였다. J2는 Hsp27을 변형된 이량체를 형성하였고 폐섬유화와 관련있는 EMT 마커들의 발현을 억제시키는 것을 확인하였다. 그리고 낮은 농도의 J2를 처리한 뒤 방사선조사는 폐암세포의 치료에 영향을 미치지 않았으나, 일반 폐세포에서는 세포사멸을 방어하는 것을 확인할 수 있었다. 또한 J2보다 Hsp27의 변형된 이량화를 더 강하게 유도하는 HSP-49 라는 화합물을 대상으로 일부 실험을 진행하였고 HSP-49 화합물이 EMT마커의 발현을 보다 더 효과적으로 억제하는 것을 확인할 수 있었다. 따라서 Hsp27의 변형된 이량화를 유도하는 HSP-49 화합물과 J2는 EMT 기작을 억제하여 폐섬유화를 극복하기 위한 가능성이 있다는 결론을 내린다.
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