체외막산소요법을 적용한 소아중환자에서 Vancomycin의 약물동태에 관한 연구

Abstract

Extracorporeal membrane oxygenation (ECMO) is a widely used therapy to support patients with life- threatening respiratory of cardiac failure. Despite the need for numerous drugs to maintain the ECMO circuit and treat the patient’s underlying illness, relatively little is known of the disposition of drugs in this population. In critically ill pediatric patients who require a extracorporeal membrane oxygenation, the pharmacokinetics of vancomycin are not made sufficient data yet. So, this study is planned to analyze the pharmacokinetic parameters of vancomycin and recommend a dose for appropriated concentration. This study was conducted in the Pediatric Intensive Care Unit at Asan Medical Center in Seoul, Korea, between August 2006 and May 2013. Vancomycin pharmacokinetics were determined in 96 critically ill pediatric patients receiving ECMO and were compared pharmacokinetic values with those of matched controls not receiving ECMO. Vancomycin dosage was based on current recommendation for weight and age. Pharmacokinetic analysis using a one-compartment model revealed volume of distribution of 0.58±0.31 L/kg and half-life of 12.46±1.78 hr, and total body clearance of 0.056±0.06 L/kg/h in ECMO recipients. Volume of distribution were not significantly different in controls,(0.56±0.2 L/kg, p=0.454) but half-life was significantly prolonged(7.76±7.16 hr, p<0.001), clearance was significantly decreased.(0.079±0.05 L/kg/h, p<0.001) These data suggest alteration in the pharmacokinetics of vancomycin in pediatric patients on ECMO. There was a significant difference in pharmacokinetic parameters between VA ECMO and VV ECMO. Volume of distribution were significantly different between VA ECMO and VV ECMO (0.56±0.28 vs. 0.64±0.38 L/kg, p <0.05) and half-life was significantly prolonged in VA ECMO (14.50±11.88 h vs. 8.44±6.59 h, p<0.001). Vancomycin concentration values of 20-40 mg/L (peak concentration), and 10-15 mg/L (trough concentration) were considered therapeutic. The evaluation of propriety of dose, in pediatric patients receiving ECMO about 39% of samples were higher than therapeutic range of concentration. Based on results, it was proper that regimen of 15 mg/kg/dose q18h in neonate whose GFR over than 60 ml/min, 14 mg/kg/dose q18h in neonate whose GFR 30-60 ml/min, 10.5 mg/kg/dose q24h in neonate whose GFR less than 30 ml/min. It was proper that regimen of 12 mg/kg/dose q8h in infant whose GFR over than 60 ml/min, 9 mg/kg/dose q12h in infant whose GFR 30-60 ml/min, 9 mg/kg/dose q24h in infant whose GFR less than 30 ml/min. It was proper that regimen of 13 mg/kg/dose q8h in children whose GFR over than 60 ml/min, 9 mg/kg/dose q24h in children whose GFR 30-60 ml/min, 9 mg/kg/dose q48h in children whose GFR less than 30 ml/min. This knowledge is vitally important for optimizing pharmacotherapy in these most severely ill pediatric patients to maximize the opportunity for therapeutic success and minimize the risk of therapeutic failure.;체외막 산소요법(extracorporeal membrane oxygenation)은 심각한 호흡부전이나 심부전이 있는 환자에게 일반적인 치료방법으로 호전이 불가능한 경우, 심폐기능이 회복될 때까지 수일에서 수주 동안 생명유지를 도와주는 체외순환의 일종이다. 체외막 산소요법을 적용시 회로를 유지할 목적이나, 기저질환을 치료하기 위해서 다양한 종류의 약물치료를 병행되고 있으나 약동학적 특징을 설명하는 자료는 극히 제한적이며, 체외막 산소요법을 적용하는 환자에게 투여되는 vancomycin의 약물동태에 관한 연구는 충분하지 않은 상태이다. 따라서 본 연구는 이러한 소아중환자에서 vancomycin의 약동학적 매개변수의 특성을 분석하고, 적절한 치료 농도를 유지하기 위한 vancomycin의 투여 용량을 제시하고자 한다. 2006년 8월부터 2013년 5월까지 서울아산병원 소아중환자실에 재원한 환아 중 체외막 산소요법을 적용한 환아를 대상으로 이들로부터 얻은 vancomycin의 혈중 peak 농도와 trough 농도를 토대로 약동학적 매개변수를 산출하였고, 이와 관계 있는 인자들을 분석하였다. 체외막 산소요법을 받은 환아군 (n=96) 에서 얻은 vancomycin의 약동학적 매개변수를 평가하기 위하여 체외막 산소요법을 적용하지 않은 환아를 무작위로 추출하여 비교 대조군으로 (n=96) 설정하였다. Vancomycin은 환아의 연령에 따라 10mg/kg/dose 6시간, 8시간, 12시간의 간격으로 투여되었으며, 약동학적 분석은 one-compartment를 가정하였다. 체외막 산소요법을 적용한 환아의 분포용적은 0.58±0.31 L/kg, 반감기 12.46±10.78 hr, 청소율은 0.056±0.06 L/kg/h으로 나타났다. 체외막 산소요법을 적용하지 않은 대조군의 경우 분포용적은 0.56±0.20 L/kg 으로 유의한 차이를 보이지 않았으며, 반감기와 청소율은 각각 7.76±7.16 hr, 청소율은 0.079±0.05 L/kg/h로 유의한 차이를 보이는 것으로 나타났다. Vancomycin의 약동학에 영향을 주는 인자를 분석한 결과는 반감기, 소실속도정수, 청소율은 혈청의 creatinine, BUN, GFR과 유의적 상관성을 보였고, 연령과는 상관성이 없었다. 분포용적은 혈청 creatinine, albumin, BUN, GFR과 유의적인 상관성이 있는 것으로 나타났다. 체외막 산소요법의 적용방식에 따라 정맥-동맥간(VA ECMO)와 정맥-정맥간(VV ECMO)로 나누어 vancomycin의 약동학적 변수의 평균을 비교했을 때, 분포용적은 정맥-동맥간, 정맥-정맥간 각각 0.56±0.28 L/kg, 0.64±0.38 L/kg으로 유의한 차이가 있었으나 체외막 산소요법을 적용하지 않은 대조군과 비교시에는 유의한 차이는 없었다. 반감기는 정맥-동맥간, 정맥-정맥간 각각 14.50±11.88 hr, 8.44±6.59 hr으로 정맥-동맥간 방식을 적용했던 환아군에서 유의하게 vancomycin의 반감기가 가장 연장되었고, 체외막 산소요법을 적용하지 않은 대조군과 비교시에도 유의한 차이를 보였다 Vancomycin의 약동학적 매개변수를 토대로 적절한 혈중농도를 유지하기 위한 연령과 GFR에 따른 투여 용량을 산출한 결과, 체외막 산소요법을 적용하는 1개월 미만의 신생아의 경우 GFR이 60 mL/min 이상이면 15 mg/kg/dose 18시간 간격, 30-60 mL/min 이면 14 mg/kg/dose 18시간 간격. 10-30 mL/min 이면 10.5 mg/kg/dose 24시간 간격으로 투여하고, 1개월에서 1세 미만의 유아의 경우 GFR이 60 mL/min 이상이면 12 mg/kg/dose 8시간 간격, 30-60 mL/min 이면 9 mg/kg/dose 12시간 간격. 10-30 mL/min 이면 9 mg/kg/dose 24시간 간격으로 투여하는 것이 적절할 것으로 판단되었다. 더 많은 환자수를 포함한 연구가 지속적으로 필요할 것으로 사료되며, 초기 용량 투여 후 환아의 상태에 따른 약동학 변화에 맞추어 용량조절이 이루어지도록 약물의 혈중농도 모니터링을 실시하는 것이 필요하다.