Comparison of parameter estimation methods to various types of population pharmacokinetic models using ML and REML method

Abstract

In this study, we review two methods which are widely used in estimating parameters of population pharmacokinetic model and we investigate the improvement point for the problem that occurs when estimating the parameters by these methods. The first method is a First Order Conditional Estimates (FOCE) method based on the linearization approximation and the second method is a Stochastic Approximation Expectation Maximization (SAEM) method based on the EM algorithm. However, there is a statistical problem that the term of variance for random effect explaining the variability of inter-individual is underestimated. Because the estimates obtained by these two methods are Maximum Likelihood (ML) estimates and therefore the estimates of the variance parameters become biased downwards. To improve this matter, we consider a restricted ML (REML) estimation procedure that estimates are unbiased while the variance of the estimates is larger compared to the estimates with ML estimation procedure.;본 논문에서는 집단 약동학 모형의 모수 추정을 위한 두 가지 방법을 살펴보고 이에 대한 문제점을 개선하기 위한 추정 방법을 제시하고자 한다. 첫 번째는 선형근사를 이용한 FOCE (First Order Conditional Estimates) 방법이고 두 번째는 EM (Expectation Maximization) 알고리즘을 이용한 SAEM (Stochastic Approximation EM) 방법이다. 그런데 두 가지 방법에서 구한 추정치는 ML (Maximum Likelihood) 추정치로, 추정 과정에서 개인 간 차이와 개인 내의 측정오차를 나타내는 분산에 대하여 편의 추정을 하게 되어 개인별 특성을 나타내는 랜덤효과의 분산항을 과소 추정하게 되는 문제점이 있다. 이를 개선하기 위한 방법으로 ML 추정치의 분산보다는 크게 추정되지만 편향되지 않은 REML (REstricted ML) 추정치의 사용을 제안하였다.