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Synthetic Approach for Overcoming Barrier to Diastereomer

Synthetic Approach for Overcoming Barrier to Diastereomer
Issue Date
대학원 화학·나노과학과
이화여자대학교 대학원
In this research, we tried to find new tandem reaction to synthesize syn-diastereomer in efficient and environmentally friendly way like previous anti-diastereomer synthesizing way which is using tandem sulfate rearrangement-opening and epoxide ring-closure, ring-opening process. In these tandem process, we used two nucleophile at C-1 and C-3. When the first nucleophile is first introduced into C-3 of cyclic sulfate, epoxide ring closure via intramolecular displacement of the sulfate dianion is carried out, resulting in activation transfer to C-1. After that, it was a strategy to introduce a second nucleophile into C-1, but the formation of epoxide through intramolecular displacement was not achieved well. The general condition was to using H2O as a co-solvent with alcohol. Due to the solubility problem of sodium azide commonly used as the second nucleophile in this experiment, H2O had to be used. However, through the competitive reaction of the alcohol used as the second nucleophile and solvent, we found that byproducts are synthesized under this condition. Without H2O, We also used 15-crown-5, tetrabutylammonium iodide, and tetrabutylammonium chloride, which increase the solubility of NaOH and NaN3, but the effect was not confirmed in time study. The second nucleophile was also used with thiophenol, 2-ethoxyphenol, isopropanol and etc. But epoxidation was still not occurred through intramolecular displacement. As a result of monitoring NMR several times during the reaction, once the epoxide was formed, it could be expected that the epoxide ring-opening occurred very quickly. Therefore, finding that optimal conditions still requires additional research. Because of these difficulties, it was impossible to synthesize the target molecule syn-reboxetine. However, syn type precursors were successfully synthesized, that was meaningful because it overcome the diastereomeric barrier.;일반적으로 하나의 diastereomer를 합성할 때, 다른 하나의 diastereomer를 주 생성물로 얻는 합성법을 개발하는 것은 매우 어렵다. 이를 위해 때때로 전혀 다른 합성 전략을 구사해야하며, 훨씬 더 긴 합성 경로가 요구되기도 한다. 그래서 본 논문에서는 diastereomeric barrier라는 이러한 입체화학 분야에서의 한계를 극복하고자 하였다. Sharpless Asymmetric Dihydroxylation(AD)으로부터 얻은 syn-diol compound를 응용하는 방법으로 cyclic sulfate의 사용은 epoxide와 비교할 때 sulfate anion group이 potential leaving group이라는 점에서 합성 내에서 유용하게 사용될 수 있다. 그러한 장점을 이용하여 본 연구실에서는 이미 anti-reboxetine의 합성을 개발한 적이 있다. 합성 과정에선 cyclic sulfate rearrangement 및 displacement, epoxide ring closure 및 opening process등을 key step으로 사용하였는데, 본 논문에서는 anti-reboxetine의 diastereomer인 syn-reboxetine을 anti-reboxetine에서 사용된 동일한 시작물질과 key step들을 통하여 합성하는 전략을 세웠다. TBDMS group으로 protection된 trans-cinnamyl alcohol을 출발물질로 하는 이 전체 과정은, dihydroxylation 및 cyclic sulfate formation을 한 후 일련의 tandem process가 시작되게 되는데, 그 결과 functional group의 유용성이 극대화 될 수 있었다. syn-reboxetine을 합성하는 tandem process 에서는 C-1 및 C-3에 두 가지 다른 친핵체가 사용되었다. 첫 번째 친핵체를 먼저 cyclic sulfate의 C-3에 도입하고, 그 뒤 sulfate dianion의 intramolecular displacement를 통한 epoxide ring closure를 수행함으로서 C-1으로의 activation transfer가 일어나게 하였다. 그 뒤 C-1에 두 번째 친핵체를 도입하였는데, intramolecular displacement를 통한 epoxide의 형성이 잘 이루어지지 않는 결과를 얻었다. 일반적으로 사용된 조건은 알코올에 H2O를 co-solvent로 사용하는 조건이었다. H2O는 본 실험에서 두 번째 친핵체로서 일반적으로 사용된 sodium azide의 solubility의 문제로 인해 사용되어야 했다. 그러나 이 조건에선 우리의 두 번째 친핵체와 solvent로 사용한 알코올의 경쟁적인 반응을 통해 다양한 syn-byproduct가 생성된다는 결과를 얻었다. H2O를 넣지 않고, NaOH, NaN3의 solubility를 높여주는 15-crown-5, tetrabutylammonium iodide, tetrabutylammonium chloride도 사용해보았으나, 마지막 time study에서는 그 효과를 확신할 수 없었다. 두 번째 친핵체를 thiophenol, 2-ethoxyphenol, isopropanol 등으로도 사용해보았지만, intramolecular displacement를 통한 epoxide의 형성은 잘 이루어지지 않았기 때문에 thiophenoxide로 치환된 생성물의 수율은 낮았다. 이러한 어려움 때문에 본래 target molecule이었던 syn-reboxetine까지의 합성은 불가능 했으나, syn형태의 전구체를 얻는 데에는 성공하여, diastereomeric barrier의 첫 문을 열었다는 점에서 의의가 깊다. Intramolecular displacement를 통한 epoxide의 형성에서 사용된 조건에 대해서는 추가적인 연구를 통해 개선되어야만 한다.
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