Synthetic Studies on Biomolecule Derivatives

Abstract

In Chapter I, Synthesis of Glycero-D-manno-heptose-7-phosphate derivatives was described as glycosyl kinase inhibitors. Melioidosis which is infectious disease is caused by a Gram-negative bacteria, Burkholderia pseudomallei. If people are infected by melioidosis, they may suffer from simple bronchial trouble and pneumonia. Also it is a dangerous disease that can cause bacteremia and pertussis syndrome with a mortality rate of 90%. But, medicine for melioidosis is still under development stage. So, we planned to synthesize sugar inhibitors for kinases in heptose biosynthetic pathway. Heptose is common constituents of lipopolysaccharides and requisite elements of bacterial tunica adventitia in Gram-negative bacteria. We synthesized L-glycero-D-manno or D-glycero-D-manno forms which can be used as inhibitors or substrates for kinase in heptose biosynthetic pathways. One of the important synthetic steps is one-carbon elongation for glycerol form synthesis. Aldehyde which was made using Dess-martin reagent was directly converted to the epoxide with one-carbon elongation. The epoxide ring was successfully opened with dibenzyl phosphate to afford phosphorylation methyl glycoside. Four isomers were isolated by column chromatography after acetylation of hydroxyl group. Phosphorylated heptoses were obtained after demethylation with H2SO4 and Ac2O. Finally, protecting groups of heptose derivatives were deprotected by hydrogenolysis and deacetylation. In Chapter II, 1,11-undecanedioic acid and 11-aimnoundecanoic acid were prepared from 11-hydroxyundecanoic acid which was obtained in the biosynthetic pathway of ricinoleic acid. The hydroxyl functional group of 11-hydroxyundecanoic acid was converted to amino group in 4 steps. At the four step, azido and benzyl protecting group were reduced and deprotected to give 11-aminouncanoic acid. For the synthesis of 1,11-undecanedioic acid, the various oxidation conditions were screened and three successful conditions were identified and optimized.;제 1 장에서, Glycero-D-manno-heptose-7-phosphate 유도체의 합성은 glycosyl kinase 억제제로 기술되었다. 전염병 인 melioidosis은 Gram-negative bacteria인 Burkholderia pseudomallei에 의해 유발된다. melioidosis에 감염된 사람들은 기관지 문제와 폐렴으로 고생 할 수 있다. 또한 사망률이 90 % 인 균혈증과 백일해 증후군을 일으킬 수 있는 위험한 질병이다. 그러나 melioidosis에 대한 약은 아직 개발 단계에 있다. 그래서 우리는 heptose 생합성 경로에서 kinase에 대한 당 억제제를 합성 할 계획이었다. Heptose는 Gram-negative bacteria의 lipopolysaccharides와 외부 박테리아 막의 필수 구성 요소의 공통적인 성분이다. 우리는 heptose 생합성 경로에서 kinase의 저해제 또는 기질로 사용될 수 있는 L-glycero-D-manno 또는 D-glycero-D-manno 형태를 합성했다. 중요한 합성 단계 중 하나는 글리세롤 형태 합성을 위한 one-carbon elongation 이다. Dess-martin 시약을 사용하여 제조된 aldehyde는 one-carbon elongation으로 epoxide로 전환되었다. Epoxide의 고리는 dibenzyl phosphate 로 성공적으로 개방되어 인산화된 methyl glycoside로 합성되었다. 알코올기의 아세틸화 후 칼럼 크로마토그래피로 4 개의 이성질체를 분리하였다. 인산화된 heptose는 H2SO4 및 Ac2O를 이용하여 acetate 형태로 합성하였다. 마지막으로, heptose 유도체의 보호기를 수소화 반응 및 가수분해 반응에 의해 탈보호하여 마지막 화합물을 얻었다. 2 장에서는 recinoleic acid의 생합성 경로에서 얻은 11-hydroxyundecanoic acid 으로부터 1,11-undecanedioic acid 과 11-aimnoundecanoic acid 을 합성하였다. 11-hydroxyundecanoic acid 의 hydroxyl functional group는 4 단계를 통해 아미노기로 전환되었다. 마지막 단계에서, azido group 과 benzyl group을 환원시키고 탈보호하여 11-aminouncanoic acid 을 합성하였다. 1,11- undecanedioic acid 의 합성을 위해 다양한 산화 조건을 screening하여 세 가지 성공적인 조건을 확인하고 최적화하였다.