고혈압 복합제의 국내 임상시험 경향분석

Abstract

This study aimed to investigate the trend of hypertension fixed dose combination (FDC) development by South Korean pharmaceutical companies after the approval of the incrementally modified drug (IMD) of the first hypertension FDC in 2009 and the characteristics of the pharmaceutical companies that had succeeded in developing hypertension FDCs and those performing clinical trials. As clinical trials on hypertension FDC development, the sponsor-initiated phase I studies approved by the Korea Food and Drug Administration from January 1, 2010 to December 31, 2015 were reviewed. First, phase I approval status of hypertension FDCs was analyzed in terms of years and components. Second, comparative analysis of the management performance indexes was made between the companies performing clinical trials and those developing IMDs of hypertension FDCs successfully. Third, comparative analysis of the management performance indexes was made among the pharmaceutical companies performing clinical trials on triple drug combinations in terms of trial types. Databases for the companies were built and an SAS 9.4 program was used to perform two-sample t-test and Wilcoxon’s rank sum test. In terms of years, the clinical trials on hypertension FDCs formed about 11% of all the phase I clinical trials approved during the period concerned. The number of approvals for the clinical trials on hypertension FDCs almost doubled during the research period; triple drug combinations formed a lower percentage than two drug combinations but the development of the latter began in earnest in 2013. In terms of components, the largest number of attempts were made to develop ARB combinations, followed by CCB and HMG-CoA reductase inhibitors, from 2010 to 2015. While two drug combinations of ARB+CCB take the lead in the current hypertension market, the trials on ARB+CCB+HMG-CoA combinations stand third; thus, triple drug combinations developed earlier were expected to lead the hypertension market. As for the pharmaceutical companies’ management performance indexes, the 13 pharmaceutical companies performing clinical trials spent significantly less in R&D, showed a significantly lower ratio of R&D costs to sales, and had a significantly smaller number of employees than those developing IMDs successfully; as for the clinical trial types of triple drug combinations, the hypothesis that the pharmaceutical companies performing DDI would show lower management performance indexes than those performing BE was nt adopted. These results, which confirmed the trend of the clinical trials by efficacy and components of hypertension FDCs, are expected to help South Korean pharmaceutical companies develop FDCs and support the need for them to make constant financial investment in R&D in pursuit of successful IMD development.;전 세계적으로 고혈압 환자는 약 6억 명으로 식습관, 운동부족과 같은 환경적 요인으로 고혈압 유병률은 증가하고 있으며, 특히 우리나라 유병률은 2014년 기준 전체 국민의 28.9% 로 약 900만 명에 이른다. 고령화 시대로 접어들면서 고혈압, 고지혈증과 같은 만성질활 환자가 많아져 최근 여러 약물을 병용 복용하는 사례가 증가하였다. 이에 약물 복용의 편의성 개선과 다른 기전 성분의 복합제 개발에 대한 시장요구와 제약사의 관심이 매우 높아졌으며, 특히 2008년에 도입된 개량신약 제도는 국내 복합제 개발을 크게 촉진하였다 시장성이 큰 고혈압 치료제 사이에서 경쟁력을 갖추기 위해 많은 제약사들이 고혈압 복합제 개량신약 개발을 위한 임상시험을 수행하였지만 그에 비해 2009년 첫 고혈압 복합제 ‘아모잘탄’ 개발 이후 2015년까지 허가 받은 고혈압 복합제 개량신약은 총 11건으로 국내 제약사는 3곳에 불과하다. 이는 복합제 개발 성공 제약사는 다른 임상 수행 제약사들과 차별화된 기업 특징이 있음을 유추 가능하나 그에 대한 선행연구 결과는 없었다. 또한 고혈압 복합제 개발 가이드라인과 다수 제약사가 복합제 개발에 대한 정보는 많이 있지만 복합제의 개발 경향에 대한 분석 자료는 부족한 상태이다. 따라서 본 연구에서는 보다 효율적인 고혈압 복합제 개발을 위해 국내 고혈압 복합제 임상시험 연도별, 성분별 경향을 알아보고 임상시험 수행사와 개발 성공사의 특징을 정량화된 경영성과 지표를 바탕으로 분석하여 두 그룹간의 기업역량 차이를 살펴보고자 하였다. 연구방법은 식품의약품안전처 홈페이지에 개시된 2010년-2015년 임상시험 승인현황 자료를 이용하여 고혈압 복합제 1상 시험과 제약사를 선정하였고 보건산업통계 포털자료, 금융감독원의 전자공시시스템 DART, KISVALUE를 통해 제약사의 재무제표를 수집하였다. 또한 임상시험 관련 문헌, 법령 및 정부가 발간한 정책자료, 관련 학술지 및 학위논문을 통한 문헌 연구 및 자료조사 방법을 이용하였다. 개발 성공사의 차이를 분석하기 위하여『고혈압 복합제 개발 성공 제약사보다 임상시험 수행 제약사의 경영성과 지표는 낮을 것이다』라는 가설과 임상시험 유형별 차이를 분석하기 위한『3제 복합 Bioequivalence Test(BE) 수행 제약사보다 Drug-Drug Interaction(DDI) 수행 제약사의 경영성과 지표는 낮을 것이다』라는 두 가설을 검정하기 위해 분석도구는 SAS 9.4 프로그램을 사용하여 Two sample T-test, 윌콕슨 순위 합 검정을 실행하였다. 본 연구의 분석결과로 연도별 고혈압 복합제 임상시험은 해당기간 승인 받은 전체 1상 임상시험 953건 중 102건, 약 11%로 고혈압 성분이 포함된 복합제 임상시험만 분류한 것임을 감안하면 상당히 높은 비중을 차지함을 알 수 있었다. 또한 고혈압 복합제 임상시험 승인건수는 연구기간 동안 약 2배 증가하였고 3제 복합제보다 2제 복합제가 더 많은 비중을 차지하나 2013년부터 3제 복합제 개발이 본격적으로 시작됨을 알 수 있었다. 성분별 고혈압 복합제 임상시험 분석결과 2010년 부터 2015년 까지 Angiotensin ll Receptor Blocker(ARB) 계열의 복합제가 가장 많이 개발시도 되었고 뒤이어 Calcium Channel Blockers (CCB), HMG-CoA 환원효소 저해제 계열이 많이 포함되었다. 이는 ARB와 CCB 계열은 단일성분으로 가장 많이 처방 받은 약물로 가장 안정적이고 의사들에게 신뢰받는 ARB+CCB 계열의 임상시험을 많이 수행한 것으로 파악되었다. 또한 HMG-CoA 환원효소 저해제 계열은 고지혈증 인구 증가와 고지혈증 치료 가이드라인에 고혈압과 동시 치료가 권고되고 있어 치료 시장의 요구로 증가한 것으로 파악되었다. 현재는 ARB+CCB 2제 복합제가 고혈압 시장을 이끌고 있으나 ARB+CCB+HMG-CoA 복합제 시험도 상위 3위를 차지하고 있어 앞으로 먼저 개발된 3제 복합제가 고혈압 시장을 이끌 것으로 예상되었다. 제약사의 경영성과 지표 분석결과는 13개의 임상시험 수행 제약사의 연구개발비, 매출액대비 연구개발비와 종업원 수는 개량신약 개발 성공사보다 유의하게 낮은 것으로 확인되었고 3제 복합 임상시험 유형별 비교분석에서는 3제 복합제 BE 수행 제약사보다 DDI 수행 제약사의 경영성과 지표는 낮을 것이라는 가설은 채택되지 않았다. 이와 같은 연구결과는 제약사가 개량신약 개발 성공을 위해서 연구개발비의 지속적인 투자 필요성을 뒷받침하는 연구결과로 볼 수 있다.