Alkoxide-Mediated Truncation of Peptoids

Abstract

펩토이드는 펩타이드를 모방하도록 고안된 작은 단백질 유사 사슬 종류 중의 하나이다.(Peptidomimetic) 펩타이드와 달리 아마이드 결합 을 가지지 않아 가수분해에 자유롭고 셀 투과성이 높으며 다양한 조건 에서 안정성이 뛰어난 특성을 지니고 있다. 이와 같은 다양한 장점으로 인하여 차세대 화학 및 생물분야에 여러모로 유용하게 활용될 수 있는 물질로 주목받고 있다. 이 논문은 염기성 조건에서 특이적으로 선형과 고리형 펩토이드가 절단되는 현상에 대한 체계적인 연구를 다루고 있다. 메톡사이드나트륨과 같은 강한 염기성 조건이 주어졌을 때 특이적으로 원하는 부분이 절단되는 반응 도구를 도입하였다. 이 연구로부터 절단 현상의 구조적, 전자적인 영향을 연구하였다. 효과적인 절단 반응을 위해 알코올 유도체를 도입하고 반응의 진행사항에 관한 메커니즘 연구를 진행하였다. 그로 인해 합리적인 반응 메커니즘을 완성시킬 수 있었다. 또한 고리형 펩토이드에 확장 적용하여 위치 선택적인 고리 열림 반응에 대해 연구하였다. 그 결과 선형이나 고리형 구조에 관계 없이 절단 반응을 위한 다른 작용기나 배열 확인 전략의 추가적인 도입 없이도 알코올 유도체가 활성화되어 효과적인 절단 및 고리 열림 반응이 일어나는 것을 tandem mass spectroscopy (MS/MS)로 확인할 수 있었다. 이러한 연구 결과는 펩토이드를 화학적 도구로서 사용할 때 다양한 라이브러리나 스크리닝 연구에서 hit 물질을 손쉽고 빠르게 확인할 수 있는 유용한 방법 중에 하나가 될 것이다.;Peptoids are oligomeric synthetic peptidomimetics that become valuable molecular tools in bio-sciences and drug development. They have many advantages such as easy synthesis, tremendous diversity in library construction, improved cell permeability, and higher cellular stability. In addition, they exhibited many interesting properties in biological screening studies and other applications. Thus, the solid-phase synthesis of peptoid derivatives such as cyclic peptoids and their various applications attract great attention to many chemists, material scientists, biologists, etc. Recently, we reported that the N-acylated peptoids could be truncated at their acetyl terminal under acidic conditions. In addition to our previous efforts, we envisioned to develop the method for alkoxide-mediated truncation of amide bond in peptoids. In this dissertation, we herein describe the development of interesting truncation of hydroxyl group-containing peptoids under basic conditions. We thoroughly examined the alkoxide-mediated truncation of hydroxyl group-containing peptoids on solid-phase and found that 1 M solution of NaOMe in a 1:1 cosolvent of MeOH and THF at 55 ˚C over a period of 1 h was the best suitable condition. The method so developed was found to be effective on both linear and cyclic peptoids and the results so obtained were confirmed by both HPLC and mass spectrometry (MS/MS). The principle of the alkoxide-mediated truncation was expected to be similar to acid-catalyzed truncation, i.e., electronic effect (electrostatic interactions as similar as n→π* non-covalent interactions) of activated hydroxyl groups. Thus, we carried out the mechanistic studies by employing model peptoid and its intermediate. In addition, The method so developed was applied to ring opening of cyclic peptoids. In order to adjust for ring opening reaction under basic conditions, we also examined the site-specific opening of cyclic peptoids by HPLC and MALDI-TOF analysis. This work provides a robust platform for alkoxide-mediated truncation of hydroxyl group-containing peptoids and thus ring opening of cyclic peptoids. Ultimately, this strategy should be useful for sequence determination of both linear and cyclic peptoids in related biological applications.