급성 이식편대숙주병 예방을 위한 tacrolimus 적정 혈중농도 설정

Abstract

Graft versus host disease (GVHD) is a major adverse effect of allogeneic stem cell transplantation and acute graft versus host disease (aGVHD) occurs in 40~50% of recipients. The incidence of aGVHD is higher with unrelated transplantation of incompatible human leukocyte antigen (HLA) and tacrolimus has been shown to be an effective immunosuppressant to prevent from aGVHD after transplantation. However, tacrolimus requires therapeutic drug monitoring due to the highly variable blood concentrations in individual patients. Although there are studies to compare the incidence of GVHD with target blood concentration of tacrolimus, it is hard to conclude the optimal concentration of tacrolimus because of the difference in the study population and practice settings. Moreover, the correlation between tacrolimus concentration and aGVHD prophylaxis also varies for each study. The aim of this study is to evaluate the optimal concentration of tacrolimus to prevent aGVHD by analyzing the related factors of aGVHD incidence and side effects of tacrolimus. This study was retrospectively conducted on Korean adult patients who received tacrolimus after hematopoietic stem cell transplantation from July 2014 to June 2015. This study analyzed the concentration of tacrolimus according to the incidence of aGVHD and its related factors, and side effects of tacrolimus in each range of concentrations. Among the 115 patients aGVHD occurred in 90 (78.3%) patients and the mean concentration of tacrolimus within 100 days post transplantation was 8.14 ng/ml in aGVHD group and 9.66 ng/ml in non aGVHD group (p=0.015). Mean concentration at 3 week post transplantation was 8.87 ng/ml in grade II-IV aGVHD and 10.09 ng/ml in grade 0-I aGVHD (p=0.048). The incidence of aGVHD was significantly lower with the mean concentration of tacrolimus within 100 days of post transplantation of ≥12 ng/ml group than others. Factors related to the incidence of aGVHD was donors’ age of 29 years older (OR 6.22, p<0.011)and mean concentration of tacrolimus within 100 days of post transplantation of <12 ng/ml(OR 29.97, p<0.011). In the analysis of side effect of tacrolimus, hyperkalemia was higher in ≥12 ng/ml group than <8 ng/ml group. (p=0.03). In our study, the mean concentration of tacrolimus of 12 ng/ml within 100 days after transplantation tends to lower the incidence of aGVHD.;이식편대숙주병(graft-versus-host disease, GVHD)은 동종 조혈모세포이식의 주요 부작용으로 이식한 환자의 40-50%에서 급성 이식편대숙주병이 발생한다. 급성 이식편대숙주병는 조직적합성항원(human leukocyte antigen, HLA)이 일치하지 않는 비혈연간 이식 시에 발생률이 더 높으며 이를 예방하기 위하여 tacrolimus를 사용할 수 있다. Tacrolimus는 약제 특성상 치료적 혈중약물농도 모니터링이 필요하지만 tacrolimus 혈중농도와 급성 GVHD 예방효과의 상관 관계는 연구마다 다른 결과를 보이고 있다. 본 연구에서는 가톨릭대학교 서울성모병원 (이하 서울성모병원) 혈액내과에서 조혈모세포 이식 받은 환자의 tacrolimus 혈중농도에 따른 급성 GVHD 발생 현황을 분석하여 적절한 목표 혈중농도를 확인하며 위험인자 및 부작용을 분석해 보고자 하였다 2014년 7월부터 2015년 6월까지 서울성모병원에서 조혈모세포이식 후 tacrolimus를 투여 받은 환자를 대상으로 기초임상정보(나이, 성별, 질환, 이식종류 등) 전자의무기록을 통하여 후향적으로 조사하였다. 급성 GVHD는 발진, 혈중 bilirubin 수치, 하루 설사량에 따라 발생여부 및 등급을 분류하였다. 이식 후 100일 이내 구간을 나누어 tacrolimus 혈중농도에 따른 급성 GVHD 발생률 및 등급의 차이를 분석하고 혈중농도에 따른 급성 GVHD의 발생률을 분석하였다. 또한, 급성 GVHD 기초임상정보를 통해 위험인자를 도출하였다. Tacrolimus의 부작용 양상은 신독성과 심혈관계 독성, 위장관계 독성, 전해질 이상, 신경계독성을 조사하였다. 총 115명의 대상자 중 급성 GVHD는 90명(78.3%)에서 발생하였고, 이식 후 100일 이내 tacrolimus의 평균 혈중농도는 발생군에서 8.14 ng/ml로 미발생군 9.66 ng/ml보다 낮았다(p=0.015). 이식 후 3주차의 평균 혈중농도는 급성 GVHD II-IV 등급군에서 8.87 ng/ml로, 0-I 등급군의 10.09 ng/ml보다 낮았다(p=0.048). 이식 후 100일 이내 tacrolimus의 평균 혈중농도가 12 ng/ml 이상군이 8 ng/ml 미만군과 8 ng/ml이상 12 ng/ml 미만군보다 급성 GVHD의 발생률이 유의하게 낮게 나타났다(p<0.01). 위험인자 분석 결과 공여자 나이의 중앙값인 29세 이상인 경우와(OR 6.22, p<0.01) 이식 후 100일간의 평균 혈중농도가 12 ng/ml미만인 경우 급성 GVHD 발생이 증가하였다(OR 29.97, p<0.01). Tacrolimus 부작용은 12 ng/ml 이상군이 8 ng/ml 미만군보다 고칼륨혈증 발생률이 높았다(P=0.03). 급성 GVHD 발생률을 낮추는 100일 이내 tacrolimus 평균 혈중농도가 12 ng/ml 이상에서 유의한 것으로 분석되었고, 이를 고려하여 약동학적 자문을 시행한다면 효과적으로 급성 GVHD를 예방할 수 있을 것으로 사료된다.