Multiplex Inorganic Nanoparticles and Nanohybrids for Theranosis

Abstract

In chapter 1, gadolinium (III) diethylenetriamine pentaacetic acid (Gd-DTPA), one of the magnetic resonance (MR) contrast agent, intercalated into layered double hydroxide (LDH) through the conventional coprecipitation method. X-ray diffraction, Infrared spectroscopy, and electron microscopic studies together with T1-weighed contrast image analyses revealed the possibility of Gd-DTPA/LDH as in vivo magnetic resonance contrast nanoparticles. Also, we traced the Gd- DTPA/LDH nanoparticles after injecting through tail vein of mouse, and measured the MR images in systemic level. An overall feature of MR image of Gd-DTPA/LDH was fairly clear compared to Gd-DTPA only, since the Gd-DTPA/LDH particles seemed to be more accumulated in most of the organs, such as kidney, liver, spleen, and etc., while the Gd-DTPA solution could be easily cleaned up by renal secretion. Chapter 2 is shown the application of platinum nanoparticles as a novel computed tomography (CT) contrast agent. Already in used computed tomography (CT) contrast agents such as iodine-based compounds have several limitations, including short imaging times due to rapid renal clearance, renal toxicity, and vascular permeation. Then, we developed a new CT contrast agent based on platinum nanoparticles (Pt NP) that overcome these limitations and have higher X-ray visibility. Platinum has a higher atomic number and x-ray absorption coefficient than iodine, we expected that Pt NP can be used as CT contrast agents. We prepared uniform Pt NP (~4 nm in diameter) through alcohol reduction of H2PtCl6 by refluxing method with polyvinylpyrrolidone (PVP) as a protective polymer. Measurement of the X-ray absorption in-vitro revealed that the attenuation of PtNPs is higher than that of the current iodine-based CT contrast agent. In this section, we explored the two sorts of drug delivery system as the therapeutic method using the layered materials. The layered aluminosilicate, montmorillonite (MMT) has been used clinically for a long time due to its chemical stability, biocompatibility and high cation exchange capacity. Through this material, we applied to the transdermal drug delivery and oral drug delivery system. Compared with oral drug delivery, transdermal drug delivery (TDD) systems took center stage recently. Unlike the oral drug delivery, TDD enables control of the drug dosage during relatively long time, providing long circulation time in the body, and assign the psychological stability to the patients. In chapter 3, we have intercalated lidocaine (LDC) into MMT through the conventional ion-exchange reaction, and applied the LDC-MMT hybrids to a transdermal delivery system. According to x-ray diffraction analysis, FT-IR spectra, and thermogravimetry analyses, LDC molecules were stabilized in the interlayer space of MMT with electrostatic interaction. Also, we were observed the morphology using the FE-SEM. The in-vitro release experiments show that the incorporated LDC molecules in MMT layers were sustainably released due to the intrinsic diffusion pathway in two dimensional lattices through the ion-exchange reaction. The transdermal drug delivery property of the LDC-MMT hybrid was also validated with Franz-diffusion cell using porcine skin. Therefore, drug-MMT hybrid is effective in transdermal drug delivery system such as patch and biodegradable microneedle requiring both sustained release and enhanced transdermal property. In chapter 4, sibutramine is well-known the obesity drug, and it is worth of the study continuously in spite of withdrawn as an anti-obesity drug. Sibutramine-MMT hybrid could be developed by the intercalation process. The synthesized SBT-MMT was confirmed to possess physicochemical properties such as crystal lattice, thermal behavior, morphology and size, using the XRD, TGA, SEM and DLS analyses. The dissolution experiments of SBT-MMT showed the enhancement of release amount of SBT from the interlayer of the hybrids as coated with polymer AEA. From the in vivo experiments for pharmacokinetics of SBT-MMT and SBT-MMT/AEA, SBT was shown to have the lower bioavailability than metabolite M2. In chapter 5, we have synthesized the multi-potential bio-nanocomposite based on of the layered double hydroxide (LDH) intercalated with adenosine-based nucleotides such as adenosine 5’-monophosphate (AMP), adenosine 5’-diphosphate (ADP) and adenosine 5’-triphosphate through the ion-exchange reaction. To verify the structure and chemical property of synthesized three samples, the physicochemical instrumental analyzes were performed by XRD, FT-IR, SEM, TG, ICP-AES, and elemental analysis. It is clear that the possibility for bio applications due to the in vitro experimental analysis including release test, and the cytotoxicity test. From the release test, we were determined the proper dissolution-diffusion kinetic models for AMP-LDH, ADP-LDH, and ATP-LDH. They almost fitted with Parabolic and modified Fruendlich, and Elovich diffusion model (r2 >0.97), which explained the diffusion-controlled process and ion-exchange process in soils and clays. Also, all of synthesized three samples were not shown the cytotoxicity on L929 cell line.;본 연구는 무기-유기 하이브리드 시스템을 중심으로 하여 새로운 진단제와 약물혼성체의 개발에 초점을 맞추어 진행하였다. 무기층상물질인 금속이중층수산화물과 층상실리케이트의 물리화학적 특징을 이용하여 화학적 결합을 통한 약물 또는 생기능성 유기물의 안정화를 위한 연구들을 실시하였다. 흔히 점토로 알려진 두 층상무기물은 전하에 따른 선택성을 가지고 원하는 분자들을 담지하여 안정성을 부여함은 물론, 알맞은 조건에서 층간에 담지된 분자들을 용출시킬 수 있는 능력을 가지고 있다. 또한 많은 특이성들 중에 생체적합성이 우수하고 낮은 세포독성을 보임으로써 약물전달체로서 알맞은 면을 보인다. 이 점에 착안하여, 본 연구에서는 다양한 약물분자들을 공침과 이온교환 등의 합성법을 적절히 선택하여 정전기상호작용을 통해 두 종류의 클레이 층간에 인터칼레이션하였다. 합성된 물질들은 X선 회전분석 및 여러 종류의 분광학적 기기들을 이용하여 분석하였다. 또한, 1차원 나노구조체인 무기나노입자의 합성과 분석은 물론 새로운 관점에서의 활용방안을 모색하였다. 첫 번째 파트에서는 금속이중층 수산화물과 무기나노입자를 활용하여 새로운 진단제의 개발에 대한 내용에 대한 연구이다. 1장에서는 금속이중층수산화물의 층간에 금속착물인 Gd-DTPA를 공침법을 통해 인터칼레이션하여 새로운 유기-무기 하이브리드 진단제인 Gd-DTPA/LDH를 합성하였다. 이 물질에 대한 물리화학적인 분석을 통해 화학적 증거들을 보였고, MRI조영제로서의 성능 확인을 위하여 T1 이완시간의 측정과 함께 암세포 조영능을 측정함으로써 새로운 조영제의 개발을 확인하였다. 2장에서는 무기나노입자인 백금입자의 고유 특성을 바탕으로 CT조영제로서의 가능성을 타진하여 새로운 CT조영제인 백금나노조영제를 구현하였다. 저분자의 폴리머를 매개로 사이즈를 적절하게 조절하여 원하는 크기의 균일한 백금나노입자를 합성/분석하여 세포독성평가를 통해 생체적합성을 판단하였으며, CT조영제로서의 능력평가를 통해 기존의 아gel이오딘조영제보다 향상된 조영능을 평가하였다. 두 번째 파트에서는 클레이를 기본물질로 하여 새로운 약물 혼성체의 개발을 진행하였다. 3장에서는 클레이중의 하나인 몬모릴로나이트의 피부경피제로의 가능성을 타진하기 위해 피부경피투과능이 밝혀진 물질인 리도케인을 선택하였다. 물리화학적 분석법으로 리도케인클레이 혼성체의 구조를 확인한 후 경피투과실험에 적합한 형태 중 하나인 젤형으로 합성하여 돼지 경피를 이용한 피부투과성 실험법인 프란츠셀법을 수행하였다. 클레이를 통한 피부경피실험은 다른 담체를 이용한 실험들과 견주어서도 의미있는 결과를 보였다. 4장에서는 식욕억제제인 시부트라민의 부작용을 줄이고 약물동태학적으로 효율적인 효과를 보이기 위해 인터칼레이션 반응을 통한 클레이와의 혼성화를 시도하였다. 친수성 폴리머인 AEA를 사용하여 분무건조법을 통해 코팅된 시부트라민클레이 혼성체는 단순한 시부트라민클레이 혼성체보다 용출률이 증가함은 물론 동물실험을 통해 시판되던 약물인 리덕틸보다 통계적으로 유의할만한 수준으로 향상된 약물동태적 특성을 보이는 것을 실험적으로 증명하였다. 5장에서는 금속이중층수산화물과 각각 2가, 3가, 4가의 음전하를 가진 AMP, ADP, 그리고 ATP를 이온교환을 통해 혼성화한 후, 전하에 따른 용출패턴을 알아보는 기본실험을 진행하였다. 이 실험은 생체 내 에너지저장물질의 다양한 생물학적 활용을 위해 근간이 되는 데이터 확보를 위한 것이다. 용출실험과 함께 세포독성평가를 통해 혼성화된 물질들의 생체적합성을 보였고, 이를 통해 다양한 기능성 혼성체로서의 활용가능성을 내다볼 수 있는 데이터를 제공한다. 이와 같이 본 연구에서는 0차원, 2차원 나노물질인 무기나노입자와 무기층상입자를 기본으로 하여 치료제 및 진단제로서 사용하고자 하는 혼성체 개발을 위해 유기, 무기, 바이오 분자들과 화학적 혼성화를 이룩하였으며, 분석과 적용을 위한 실험까지 진행하여 그 의미를 살펴보았다.