Effects of GATA-4 gene polymorphisms on stable warfarin doses in patients with mechanical cardiac valves

Abstract

OBJECTIVES The aim of this study was to evaluate the effects of polymorphisms of GATA-4 on stable warfarin doses in Korean patients with prosthetic mechanical heart valves. METHODS Two hundred and one patients were enrolled from the EAST (EwhA Severance Treatment) Group of Warfarin. Inclusion criteria were patients who had mechanical heart valve prosthesis and maintained a stable warfarin dose with INR of 2.0-3.0 for three consecutive times. In order to investigate the influences of genetic polymorphisms on the inter-individual variability of daily warfarin dose requirements, 15 single nucleotide polymorphisms (SNPs) were genotyped; VKORC1 (rs9934438, rs9923231), CYP2C9 (rs1057910), CYP4F2 (rs2108622), and GATA-4 (rs13273672, rs2645400, rs4841588, rs867858, rs17153755, rs10090884, rs2898292, rs10086064, rs3735814, rs2740434, rs904018). Statistical analyses were performed to evaluate the associations between GATA-4 allelic variations and stable warfarin dose. RESULTS GATA-4 polymorphisms showed significant associations with stable warfarin doses, along with VKORC1 CYP2C9 and CYP4F2 polymorphisms. Multivariate analysis showed that the 3’UTR (3’ untranslated region) variant rs867858 and the intron variant rs10090884 contributed to the overall warfarin dose variability by 1.8% and 1.0%, respectively. Patients with the combination of GG/AA alleles of GATA-4 rs867858/rs10090884 required significantly lower warfarin stable dose (4.32 ± 1.43 mg) than those with the other combined genotypes (5.52 ± 1.88 mg). Patients with the GG/GT,TT genotype of GATA-4 rs2645400/rs4841588 showed significantly lower warfarin dose (3.29 ± 0.13 mg) than those with the other combined genotypes (5.48 ± 1.87 mg). CYP2C9 gene stratification analysis showed significant results for rs2645400 (5.34 ± 1.88 mg, 5.94 ± 1.73; p=0.026) and rs4841588 (5.37 ± 1.92 mg, 5.94 ± 1.66; p=0.036) in patients carrying the CYP2C9 AA allele. There were ethnic differences in the effects of gene polymorphisms. CONCLUSION This study confirmed that stable warfarin dose is associated with GATA-4, the transcription factor of CYP2C9, as well as VKORC1, CYP2C9, and CYP4F2 .;연구 목표 본 연구는 항응고제제인 warfarin의 대사에 영향을 미치는 CYP2C9의 전사인자인 GATA-4의 유전적 다형성이 warfarin의 유지용량에 미치는 영향을 연구하였다. 대상 및 방법 EAST (EwhA Severance Treatment) Group of Warfarin에서 인공판막치환술을 시행받은 후 warfarin을 투여중인 201 명의 환자를 선정하여 연구하였다. warfarin의 유지용량은 INR 값이 2 - 3 으로 3 회 이상 반복적으로 유지되는 기간의 warfarin 평균 복용 용량으로 정의하였다. 유전자의 다형성이 warfarin의 유지용량에 미치는 영향을 평가하기 위하여 15 종류의 단일염기다형성 (SNP, single nucleotide polymorphism)을 분석하였다. 분석에 포함된 유전자들은 VKORC1 (rs9934438, rs9923231), CYP2C9 (rs1057910), CYP4F2 (rs2108622), GATA-4 (rs13273672, rs2645400, rs4841588, rs867858, rs17153755, rs10090884, rs2898292, rs10086064, rs3735814, rs2740434, rs904018)이었다. GATA-4의 유전적 다형성과 warfarin 유지용량의 연관성을 평가하기 위해 통계분석을 하였다. 결과 인공판막치환술을 시행받은 후 warfarin을 투여중인 201 명의 환자를 대상으로 15 종류의 단일염기다형성 유전형을 분석한 결과, VKORC1 CYP2C9, CYP4F2와 함께 GATA-4도 warfarin 유지용량과 유의한 연관성이 있었다. 다중선형회귀분석에서는 3’UTR 변이인 rs867858과 intron 부위 변이인 rs10090884가 와파린 용량 차이에 각각 1.8 %, 1.0 % 정도 기여하는 것으로 도출되었다. GATA-4 rs867858/rs10090884 조합에서 GG/AA의 유전형 조합을 갖은 환자의 경우(4.32 ± 1.43 mg), 다른 유전형 조합을 같은 환자들보다(5.52 ± 1.88 mg) 평균 와파린 용량이 낮았다. GATA-4 rs2645400/rs4841588 의 조합에서 GG/GT,TT 의 유전형 조합을 같은 환자의 경우에도(3.29 ± 0.13 mg), 다른 유전형 조합을 같은 환자들보다(5.48 ± 1.87 mg) 평균 와파린 용량이 낮았다. CYP2C9의 wild type (AA) 유전형을 갖은 환자들에게서만 분석한 결과 rs2645400 (5.34 ± 1.88 mg, 5.94 ± 1.73; p=0.026)와 rs4841588 (5.37 ± 1.92 mg, 5.94 ± 1.66; p=0.036)이 warfarin 평균 유지용량에 대해 유의성을 보였다. 유전자 다형성이 미치는 영향은 인종에 따라 차이가 있을 수 있음이 확인되었다. 결론 연구결과 한국인 인공심장판막치환 환자에서 VKORC1, CYP2C9 뿐만 아니라, CYP2C9의 전사인자인 GATA-4 유전적 다형성 또한 warfarin 유지용량과 연관성이 있음을 확인 할 수 있었다.