위장관이식편대숙주질환에서 경구 Beclomethasone dipropionate의 사용현황분석 및 효능 평가

Abstract

Introduction: Gastrointestinal graft versus host disease (GI-GvHD) is a major factor of prognosis in allogenic hematopoietic stem cell transplant (alloHSCT). First line therapy for GvHD is a systemic steroid which prednisolone or methylprednisolone, but it is limited to long term therapy because of side effects like infections and hormone disturbances. Recently, non-systemic absorbable corticosteroid such as budesonide or beclomethasone dipropionate (BDP) is attempted to treat GI-GvHD while reduces side effects. BDP was temporarily available as Orbec® for GI-GvHD treatment, however it has withdrawn in USA and Europe because of it has not accepted clinical trial and adverse effect profile and it has difficult to use in Korea. It is alternate medication Clipper® which is BDP indicated in ulcerative colitis, there is a need for evaluating drug usage and efficacy for alternative to Orbec® Patients and method.: From July 2011 to March 2016, BDP was administered who underwent alloHSCT at Seoul National University Hospital. We followed daily dose, cumulative dose, administration method, treatment day of BDP for BDP prescription analysis. As factors affecting the treatment, it was confirmed cytomegalovirus, Clostridium difficile infection, the administration of antidiarrheal agents and parenteral nutrition administration were included. In addition, it was confirmed that combination of systemic steroid and other immunosuppressant were also considered. Primary outcome was the average defecation frequency or volume for 7days before BDP administration, compared with them at day 7, 28, 56 and the end of treatment, Secondary outcome was systemic steroid dose, duration the presence of tapering and the duration of co-administration with BDP. We also examined the correlation between of steroid dose and immunosuppressive therapy by BDP 10mg/day Results : 52 patients was enrolled. Most patients were diagnosed by acute myeloid leuekemia and full-matched sibling transplantation. Cyclosporine for GvHD prophylaxis were administered. Thirty patients were treated cytomegalovirus infection and 27 patients were treated Clostridium difficile associated diarrhea. Thirty five patients had other organ involvements of GvHD. Median time of systemic steroid administration from alloHSCT was 92 hours, average initial treatment dose was 76.03±35.20 mg. Average of cumulative systemic steroid dose after BDP administration was 1594.3±2403.0 mg. Another immunosuppressants except steroids were tacrolimus and cyclosporine, and average numbers of immunosuppressant combined for the last 7 days were 2.10±1.01. Median time of BDP administration after alloHSCT was 99 days and after the administration of systemic steroid was 13 days, total administration period was 57 days, administration days combined with systemic steroid was 34 days. Forty one patients were prescribed with a 5 mg tablet. It was 5 mg/day and 10 mg/day to be administered for 31 patients, respectively. There was 19 and 15 patients modified with dose or frequency. There was 22, 19, 23, 20 patients who improved symptoms at day 7, day 28, day 56 and the end of treatment, respectively. There was 24, 29, 30 patients who were doing steroid tapering at day 7, day 28, day 56, respectively, but no statistically significant was found. Also there was no statistically significant which compared of cumulative dose between systemic steroid and BDP in first 7 days. We compared about systemic steroid cumulative dose after BDP administration, administration period, concomitant immunosuppressant at last 7 days by 10mg/day, there were no statistically significant about systemic steroid cumulative dose after BDP administration, administration period Discussion : There were no found in statistical significances in response of treatment at day 7, day 28 and day 56 because mixed record of symptom and defecation frequency or volume, also there was different in patients about type, dosage, administration methods of immunosuppressant, At previous study, patients were enrolled who had mild to moderate symptoms, but there were various stages of patients enrolled in this study. It will be necessary to investigate further study considering other factors of what influencing diagnosis and treatments would resulted by cytomegalovirus, C.difficile, and other immunosuppressive agents. Previous study, BDP has systemic steroid sparing effect, but we cannot confirmed statistically significance about steroid sparing effect because of patients enrolled who start at 30 mg/day of prednisolone which is lower than GvHD treatment dose in this study. BDP(Clipper®) has minimized systemic effect because it is hydrolysis in GI tract and blood, so adverse effect were reported equal or lower than placebo. We did not check adverse effect because of combined other agent effect but it will be need to consider about adverse effect to future study. Conclusion : We expect BDP ( Clipper® ) to improve the clinical symptoms of the GI-GvHD, reduce of systemic steroid dose and maintain the clinical effect. There is a need for further study on the steroid sparing effect and BDP(Clipper®) adverse effects. It will be needed to study about dose, duration of BDP administration and methods in patients with GI-GvHD. ;서론: 위장관이식편대숙주질환 (gastrointestinal graft versus host disease: GI-GvHD)는 동종조혈모세포이식 (allogenic hematopoietic stem cell transplant: alloHSCT)의 예후에 영향을 미치는 주요 인자로, 초기 치료로 prednisolone 혹은 methylprednisolone 투여 되고 있으나, 감염, 호르몬 불균형 등의 부작용으로 장기간 투여가 제한적이다. 최근 위장관이식편대숙주질환에서 전신성 steroid의 약효는 유지하며, 부작용을 줄이기 위해, 비흡수 스테로이드인 budesonide, beclomethasone dipropionate(BDP) 등이 시도 되어 그 효과를 나타내고 있다. BDP의 경우 Orbec® 이라는 상품명으로 위장관이식편대숙주질환치료에 일시적으로 사용되었으나, 임상시험 결과 및 부작용 보고가 인정되지 않아 미국 및 유럽 승인 철회 되어, 더 이상 시판되지 않고, 국내에서도 사용이 어려운 상태이다. 현재 이를 대체할 약물로 국내에서 궤양성 대장염에 허가 받은 Clipper®가 투여 중이지만 제형 등의 차이로 용량과 용법의 확립이 필요하다. 이에 위장관이식편대숙주질환치료에 기존약의 대안으로 가능성을 확인하기 위해, 사용 현황 및 효과에 대한 평가가 필요하다. 연구 방법: 2011년 7월부터 2016년 3월까지 서울대학교병원에서 동종조혈모세포이식을 시행 받은 환자 중 BDP를 투여한 52명의 환자를 대상으로 전자의무기록지를 검토하는 후향적 연구를 시행하였다. BDP 사용 현황을 확인 하기 위해, 투여 용량, 용법, 투약 일수, 누적투여용량 확인하였고, 치료에 영향을 미치는 인자로, cytomegalovirus 및 Clostridium difficile 감염, 및 지사제 사용 유무, 정맥영양 투여 여부를 확인하였다. 또한 전신성 스테로이드 제의 투약력 및 다른 면역억제제의 병용을 확인하였다. 일차치료평가로 투여 전 7일 평균의 배변 횟수 혹은 양을 확인하고, 투여 7일, 28일, 56일째 및 종료시의 배변 횟수 혹은 양을 확인 후 50% 이상의 감소 및 기타 증상 호전 기록 시 호전으로 보았다. 이차적으로 전신성 steroid 의 투여 용량 및 기간, 테이퍼링 여부, BDP와의 병용 기간 등을 확인하였고, BDP 1일 10mg 기준으로 steroid 및 면역억제제 투여와의 상관관계를 조사하였다. 결과: 총 52명의 환자가 포함되었다. 혈액학적 질환은 급성골수성백혈병이 가장 많았고, HLA 완전일치형제 이식이 가장 많았다. 대부분 이식편대숙주질환으로 cyclosporine예방을 시행하였다. 30명의 환자가 cytomegalovirus 치료를 받았으며, 27명의 환자가 Clostridium difficile 치료를 받았다. 32명의 환자가 조직학적으로 확진을 받았으며, 다른 장기에도 발병한 경우가 35명이었다. 이식 후 전신성 스테로이드 투여 시점은 92일의 중간값을 가지며, 평균 투여 시작용량은 76.03±35.20mg 였다. BDP 투여 후 전신성스테로이드의 누적용량은 각각 평균 1594.3±2403.0mg이었다. 전신성 스테로이드제를 제외한 다른면역억제는 tacrolimus, cyclosporine등을 투여 하였으며, 마지막 7일간 병용된 면역억제제의 종류는 평균 2.10±1.01이었다. BDP 투여 시작 시점의 중간값은 이식후 99일, 전신성 스테로이드 투여 13일째였으며, 총 투여기간의 중간값은 54일, 전신성 스테로이드와의 병용일 수의 중간값은 34일이었다. 1회 5mg 투여가 41건, 1일 투여량은 5mg와 10mg가 각각 31건으로 가장 많았다. 용량 용법 등을 변경한 건수도 각각 19건, 15건이었다. 7일, 28일, 56일째 및 투여 종료 시의 각각 22명, 19명, 23명, 15명이 증상의 호전을 보였다. 7일, 28일, 56일째 스테로이드 감량은 각각 24명, 29명, 20명이었으나 통계적인 유의성은 없었고, 전신성 스테로이드와 BDP의 7일간의 누적용량을 비교하였을 때도 통계적인 유의성은 없었다. 1일 10mg 투여량을 기준으로 전신성스테로이드의 누적용량, 투여일 수 마지막 7일간의 면역억제제를 비교하였을 때 스테로이드 누적용량과 BDP 투여일 수는 큰 차이를 나타내지 않았다. 고찰: 증상평가가 배변횟수나 양의 기록이 혼재되어 있고, 외래의 경우 호전 악화 외에 정확한 횟수나 양의 기록이 제대로 되어 있지 않았으며, 면역억제제의 종류나 투여 용량, 용법 등이 환자별로 상이해 투여 7일, 28일, 56일째에 반응한 환자의 통계적인 유의성을 평가할 수 없었다. 또한 경증에서 중등도의 환자가 포함된 기존의 연구와는 달리, 다양한 병기의 환자가 포함되었고, Cytomegalovirus, C.difficile치료, steroid외 면역억제제제 사용 등 진단 및 치료효과에 영향을 미치는 다른 인자를 고려한 추가 연구가 필요하다. 전신성 스테로이드의 용량보존효과가 있다는 연구가 있으나, 실제 본 연구에서는 기존의 이식편대숙주질환의 치료 용량보다 적은 prednisolone 기준 1일 30mg 이상을 시작점으로 하여 통계적으로 유의하게 용량 감소효과를 확인하기 어려웠다. BDP(Clipper®)는 위장관 및 혈액 내 가수분해되어, 전신 효과가 미미한 것으로 알려졌고, 위장관이식편대숙주질환 및 염증성 장질환의 임상 시험등에서도 부작용 발생에 대한 보고는 위약군 대비 그 발현율이 같거나 낮게 확인 되었다. 본 연구에서도 다른 약제와의 병용 등으로 부작용판별은 어려워 따로 확인 하지 않았으나 추후 연구에서 고려할 필요는 있다. 결론: BDP(Clipper®)가 위장관이식편대숙주질환의 임상증상을 완화하고, 전신성 스테로이드의 사용량을 감소 하며, 효과를 유지 시킬 것으로 예상되나, 전신성 스테로이드의 용량보존효과 및 부작용 발생에 대한 추후 연구가 필요하다. 위장관이식편대숙주질환에서의 용량, 용법, 투약기간 별 효과 및 치료 지침 설정을 위한 추후 연구가 필요하다