Identification of regulatory factors in TLR2-mediated IFN-β signaling pathways

Abstract

우리 몸은 외부 병원체로부터 우리 몸을 보호하기 위해 복잡한 면역체계를 가지고 있다, 그 중 Bacteria를 인식할 수 있는 TLR2라는 수용체는 전염증성 사이토카인 (Proinflammatory cytokines) 과 항염증성 사이토카인 (Anti-inflammatory cytokines)을 생성하여 면역반응을 일으킨다, 최근에, TLR2에 의해 인식되는 Bacteria에 의해 1형 인터페론 (type I IFN) 이 생성되는 기전이 발견되었다. 하지만 어떤 물질들이 어떻게 관여하여 인터페론을 생성하는 것에 대한 자세한 기전은 아직 밝혀내지 못하고 있다, 이 연구에서는 TLR2에 의한 1형 인터페론의 형성에 있어서 두 개의 조절 인자들, 즉 Gsk3β와 SHP2, 그리고 두 개의 전사인자들, 즉 IRF1과 IRF8, 이 중요한 역할을 하고 있다는 것을 밝혔다. 이 기전에서, Gsk3β는 부정적인 역할을 하는 포스파타아제인 SHP2를 억제함으로써 TLR2에 의한 1형 인터페론 중 하나인 IFN-β의 생성을 긍정적으로 조절한다. 또한 IRF1과 IRF8은 상호 협조하면서 TLR2에 의한 IFN-β 생성을 유도한다. 이 전사 인자들의 활성은 Gsk3β에 향상되고, SHP2에 의해 억제되는 것으로 나타났다. SHP2는 그것의 포스파타아제 역할을 이용해 IRF8을 탈인산화하고, IRF8과 IRF1의 결합을 억제함으로써 두 개의 전사인자를 조절한다. 이런 조절 방법을 통하여, SHP2는 IRF1과 IRF8의 IFN-β의 프로모터 부분에 결합할 수 있는 DNA-결합 활성을 억제한다. 위와 같은 조절 반응은 TRAM이 관여하는 엔도사이토시스에 의존적으로 일어난다. 이런 정교한 신호전달을 통해 TLR2는 1형 인터페론을 생성함으로써 외부 병원체로부터 우리 몸을 보호하고 있다는 것을 이번 연구를 통해 규명하였다.;TLR2, which detects bacterial ligands, induces production of pro-inflammatory or anti-inflammatory cytokines in immune system. Recently, the mechanisms of production of type I IFNs by bacterial ligands, which are recognized by TLR2, have been discovered, but the details of the signaling transduction is unclear. In this study, I report that two regulatory factors, Gsk3β and SHP2, and transcription factors, IRF1 and IRF8, are required to regulate TLR2-mediated IFN-β induction. Gsk3β positively regulates by inhibiting the phosphatase activity of SHP2, which plays a negative role. Also, IRF1 and IRF8 cooperatively enhance IFN-β induction following TLR2 ligand stimulation. The transcriptional activity of IRF1 and IRF8 is enhanced by Gsk3β and decreased by SHP2. SHP2 dephosphorylates IRF8, and the interaction of IRF8 with IRF1 is diminished by SHP2 phosphatase activity. By these regulatory manners, SHP2 interferes with the DNA-binding activity of IRF1 and IRF8 in the IFN-β promoter. This pathway depends on TRAM-mediated endocytosis. This exquisite signaling pathway illustrates how TLR2 protects the host against pathogens by regulating the induction of type I IFNs.