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Excessive Mitochondrial Hydrogen Peroxide Accelerates Atherosclerosis in Peroxiredoxin 3 Deficient mice

Excessive Mitochondrial Hydrogen Peroxide Accelerates Atherosclerosis in Peroxiredoxin 3 Deficient mice
Issue Date
대학원 생명과학과
이화여자대학교 대학원
Reactive oxygen species (ROS) including the superoxide anion (O2•-), hydrogen peroxide (H2O2) and hydroxyl radical (OH•) have been known as harmful molecules that damage cellular structures including lipids, proteins and DNA. Recent studies suggest that H2O2 acts as signaling molecule in cell signaling and homeostasis and it is tightly controlled by redox system. However, the balance seems to being disrupted in various diseases such as atherosclerosis and cardiovascular diseases which are observed high levels of reactive oxygen species (ROS). Notwithstanding, it is largely not understood the role and mechanism of mitochondrial H2O2 during atherosclerosis. Peroxiredoxin (Prdx) 3 is antioxidant enzyme, being extremely effective at scavenging mitochondrial H2O2. In this study, the effects of Prdx3 on autophagy have been explored in atherosclerosis. Deficiency of Prdx3 resulted in increased mitochondrial H2O2 and damaged mitochondria which are monitored by ROS indicator in mitochondrial fraction of tissue and macrophages. Numerous expansions of impaired mitochondria induced mitophagy, selective degradation of mitochondria by autophagy. To investigate the impact of Prdx3 and mitochondrial derived ROS on autophagy signal, it utilized chloroquine (CQ), autophagy inhibitor. Surprisingly, autophagy flux was impaired and inflammation response was increased in Prdx3 deficient macrophage. When placed on hyperlipidemic diet, Prdx3-/-ApoE-/- mice had increase plaque area and necrotic core volume compared to ApoE-/- mice. Therefore, this result verified the role of Prdx3 in autophagy and inflammation which are dependent on ROS in atherosclerosis.;활성산소종은 과산화물음이온 (O2 •- ), 과산화수소 (H2O2), 하이드록실라디 칼(OH•) 등이 있으며, DNA, 단백질, 지질과 같은 여러 물질들과 반응하여 세 포를 손상시킨다고 알려져 있다. 최근 연구에서 H2O2가 신호를 전달하는 물 질로써 세포 내 다양한 반응에 관여하고 있으며, 산화 환원 반응을 통해 엄 격히 조절되어 적절한 농도로 균형을 이루고 있음이 알려졌다. H2O2 농도의 불균형이 동맥경화를 포함한 다양한 질병에서 보고 되었지만, 이와 관련해 마 이토콘드리아에서 생성된 과산화수소의 동맥경화 내 역할은 아직 정확히 알려 져 있지 않다. 퍼옥시레독신-3는 마이토콘드리아에 있는 여러 항산화 효소중 에 과산화수소를 가장 강력하게 제거시킨다고 알려져 있다. 본 연구에서는 활 성산소종과 관련해 동맥경화에서 퍼옥시레독신-3의 역할을 조사했고, 퍼옥시 레독신의 결핍이 동맥경화 병변을 증가시키고 괴사중심 지역을 넓힌다는 것을 알아냈다. 특정 세포에서 퍼옥시레독신3 결핍의 영향을 알아보기 위해 대식세 포 특이적으로 퍼옥시레독신-3가 결핍된 마우스를 제작했고, 이 마우스에서 얻은 대식세포에서 퍼옥시레독신의 결핍이 마이토콘드리아 내 과산화수소를 증가시켜 마이토콘드리아를 손상시키고 있다는 것을 알아냈다. 퍼옥시레독신 -3의 결핍으로 인해 손상된 마이토콘드리아의 축적은 이를 선택적으로 제거 시키는 기작인 마이토파지의 개시를 활성화시켰지만, 오토파지 억제제를 이용 한 실험에서 이 마이토파지 기작이 망가져 있음을 확인했다. 마이토파지의 기 37 능장애는 손상된 마이토콘드리아를 제대로 제거할 수 없었고 이로 인해 퍼옥 시레독신-3가 결핍된 대식세포에서 면역반응이 활성화되어 사이토카인을 분 비하며 이를 통해 동맥경화가 악화될 가능성을 제시했다. 결론적으로, 본 연 구에서는 퍼옥시레독신-3의 결핍이 마이토콘드리아 유래 과산화수소를 증가 시켜 마이토콘드리아를 손상시키고, 이를 제거하는 기작인 마이토파지의 기능 장애를 일으켜 활성산소종에 의한 면역반응을 더욱 증가시켜 동맥경화를 심화 시킨다는 사실을 증명하였다.
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