60세 이상 고령층 환자에서의 Valproic acid 집단 약동학

Abstract

본 연구는 60세 이상 고령층 환자에서 Valproic acid(VPA)의 집단 약동학 특성과 약동학에 영향을 줄 수 있는 유의한 인자들을 연구하여 안전하고 효과적으로 VPA 치료역에 도달하는 것을 목적으로 한다. 서울 아산 병원에서 경구 VPA를 투약한 고령층 환자를 대상으로 연구 하였으며 NONMEM 프로그램(Version 6.0, ICON development, USA)을 사용하여 집단 약동학 분석을 실시하였다. Total VPA 및 unbound VPA 청소율에 영향을 미치는 인자로 성별, 나이, 체중, 키, body surface area(BSA), creatinine clearance(Crcl), serum creatinine(Scr), aspartate aminotransferase(AST), alanine aminotransferase(ALT), total bilirubin(TB), albumin(ABM), VPA 제형, VPA 하루 총 용량(DDWT), 다른 항전간제의 병용 여부를 연구했다. 기본 모델은 1차 흡수 및 1차 소실을 하는 1-compartment model을 사용하였으며 forward selection과 backward elimination 과정을 통해 최종 모델을 구축했다. 최종 모델의 평가는 bootstrap 과정을 거쳤다. Total VPA 농도 군에는 57명의 환자가 포함되었으며 채혈 된 샘플 수는 102개였다. Total VPA 농도 군에 대한 최종 모델은 CL/F= 1.1*(CRCL/56)0.105*TB0.327*0.122DPH로 결정되었다. Inter-individual variability (%CV)는 48.68%였으며 residual error는 39.87 mg/L였다. Unbound VPA 농도 군에는 9명의 환자가 포함되었으며 채혈 된 샘플 수는 27개였다. Unbound VPA 농도 군에 대한 최종 모델은 CL/F= 0.118*(CRCL/40)0.297*ABM0.225*DDWT0.110로 결정되었다. Inter-individual variability (%CV)는 68.85%였다. Total VPA 농도 군에서 청소율에 영향을 주는 인자는 Crcl, total bilirubin, diphenylhydantoin과의 병용 여부로 나타났으며 unbound VPA 농도 군에서 청소율에 영향을 주는 인자는 Crcl, albumin, VPA 하루 총 용량으로 밝혀졌다. 이전 연구에서도 DPH와의 병용 여부나 VPA 하루 총 용량과 VPA 청소율의 관계는 밝혀져 있다. 특히 본 연구에서는 VPA의 주요 약동학적 특징인 높은 단백 결합률과 Crcl, TB, albumin이 단백 결합률에 나타내는 영향 및 그로 인한 VPA 청소율의 변화를 나타낸 것에 의의가 있다. 향후 위 인자들과 VPA 청소율의 관계에 대한 더 많은 환자 수의 전향적 연구를 바탕으로 고령층 환자 개별적 특성에 맞춘 안전하고 효과적인 VPA 약물 사용이 이루어 지기를 기대한다.;Population pharmacokinetics of valproic acid (VPA) in elderly people over 60 was performed to characterize which factors influence total and unbound VPA clearance(CL/F). The study consisted of 102 observations from 57 patients in total VPA group and 27 observations from 9 patients in unbound VPA group. Sex, age, body weight, height, body surface area(BSA), creatinine clearance(Crcl), serum creatinine(Scr), aspartate aminotransferase(AST), alanine aminotransferase(ALT), total bilirubin, albumin, VPA dosage form, VPA daily dose, comedication with other antiepileptics were tested as covariates. CL/F was analyzed by NONMEM® software. A one-compartment model with first-order absorption and first-order elimination was used. Both volume of distribution(Vd/F) and absorption rate constant(Ka) were fixed to 0.14 L/kg and 0.67 hr-1 respectively. The final model was completed by testing the covariates by forward inclusion and backward elimination. Inter-individual variability in clearance and residual error were also estimated. Bootstrap validation was used for the final model evaluation. The population CL/F was CL/F (L/h)= 1.10±0.2109 in total VPA group and CL/F (L/h)= 0.118±0.3275 in unbound VPA group. CL/F was affected by Crcl, total bililrubin and comedication with diphenylhydantoin in total VPA group. The final model for total VPA clearance was as follows: CL/F= 1.1*(CRCL/56)0.105*TB0.327*0.122DPH. CL/F was affected by Crcl, albumin, daily dose of VPA in unbound VPA group. The final model for unbound VPA clearance was as follows: CL/F= 0.118*(CRCL/40)0.297*ABM0.225*DDWT0.110. Coefficient of variation of the inter-individual variability and standard deviation of the residual error were 48.68% and 39.87 mg/L in total VPA group. The importance of this study is that here we found Crcl, TB and albumin, which can alter VPA plasma protein binding, had a significant influence on VPA clearance. Also Unbound VPA clearance, a more meaningful factor for prediction than total VPA clearance, but hasn’t been discussed yet in other studies, was studied here. The results from this study may be helpful for individualizing dosing regimens in the elderly people based on patient-specific factors.