한국 폐경 여성에서 신경펩티드 유전자 다형성과 골밀도와의 연관성

Abstract

골량 (bone mass)은 골에 존재하는 조골세포의 골 생성과 파골세포의 골 흡수로 이루어지는 골 리모델링 작용의 균형이 맞춰짐으로써 유지되며, 이러한 골 리모델링에 결함이 생김으로써 골다공증이 발생하게 된다. 골다공증은 전신적인 근골격계 질환으로 정의될 수 있으며 골 강도가 저하되고 골절의 위험이 커지는 것을 특징으로 한다. 골밀도(bone mineral density, BMD)는 골 강도의 70% 가량을 담당하고 있으며 골밀도 변화의70%는 유전적 인자에 의해 결정된다. 골 리모델링은 말초 호르몬의 영향과 기계적 인자에 의해 조절된다고 제안되어 왔다. 최근에는 렙틴(leptin)이 뇌하수체를 통해 그리고 교감신경계를 거쳐 조골세포에 작용하여 골 리모델링을 조절하는 역할을 한다는 것이 발견되었다. 또한 neuropeptide Y(NPY), melanocortin 4 receptor(MC4R), neuromedin U(NMU), cocaine-and amphetamine-regulated transcript(CART), neuronal nitric oxide synthase(NOS1) 등과 같은 신경펩티드들이 골 리모델링을 조절하는 신경 인자로 확인되었다. 본 연구에서는 한국인 폐경 여성에서NMU, NMU2R, MC4R, NPY, NPY2R, NOS1, CART 유전자의 다형성과 골량과의 연관성에 대해 조사하고자 한다. 폐경 클리닉에 골밀도 검사를 위해 내원한48세부터 65세까지의 1년 이상 자연적인 생리가 없는 폐경 후 여성을 대상으로 하여482명에게서 총 20가지 다형성; NMU 유전자의 2가지 다형성(rs12108463, rs3828555), NMU receptor 2 (NMU2R) 유전자의 6가지 다형성(rs14958535, rs1895245, rs61735377, rs4958532, rs4958531, rs1363422), MC4R 유전자의 1가지 다형성(rs2229616), NPY 유전자의 4가지 다형성(rs3037354, rs17149106, rs16147, rs16123), NPY receptor 2 (NPY2R) 유전자의 2가지 다형성(rs28804315, rs6887715), NOS1 유전자의 2가지 다형성(rs41279104, rs9658356), CART 유전자의 3가지 다형성(rs2239670, rs4703647, rs4703648) 양상을 분석하였다. 골밀도에 끼치는 단일 그리고 복합 유전자형의 영향과 OPG, sRANKL, 골 교체 표지자의 혈청 농도에 대해서는 연령, 폐경 후 기간, 체질량지수 등의 교란 변수를 교정한 후에 ANCOVA 검사로 평가하였다. 골다공증에 대한 교차비(Odds ratio)와 95% 신뢰 구간(Confidence Interval; CI)은 chi-square 검사 또는 Fisher’s exact 검사를 사용하였다. CART 유전자 rs2239670 다형성의 AG 유전자형의 경우 요추에서의 골밀도가 다른 유전자형에 비해 높게 나타났지만 대퇴 경부에서의 골밀도에서는 차이가 없었다. NPY 유전자 rs17149106 다형성 중 비GG 유전자형을 가진 여성과 (교차비, 4.02; 95% CI, 1.45-11.14) NPY유전자 rs16123 다형성 중 CC유전자형을 가진 여성에서(교차비, 2.38; 95% CI, 1.22-4.63) 이에 대응 유전자형을 가진 여성에 비해 요추에서의 골다공증 발생 빈도가 높았다. NOS1유전자 rs41279104 다형성의 경우 AA 유전자형을 가진 여성에게서 GG 유전자형을 가진 경우에 비해 대퇴 경부에서의 골다공증 발생 빈도가 높았다 (교차비, 3.68; 95% CI, 1.29-10.50). NPY2R 유전자의 복합 다형성에 의해 관찰되는 비TT-TT 유전자형에서 TT-TT 유전자형에 비하여 요추와 대퇴 경부에서의 골다공증의 발생 빈도가 유의하게 (교차비, 0.59; 95% CI, 0.35-1.00) 낮았다. 이상의 결과는 한국 폐경 여성에서 CART 유전자 rs2239670 다형성이 요추 골밀도에 영향을 미치는 유전 인자 중 하나이며 또한 골다공증 위험군 여성을 선별하기 위해 NPY 유전자rs17149106과 rs16123 다형성, NOS1 유전자 rs41279104 다형성 그리고 NPY2R 유전자 rs2880415와 rs6857715 복합 다형성 측정이 유용하게 사용될 수도 있다는 것을 시사한다.;Introduction: The purpose of this study was to investigate the association between single nucleotide polymorphisms in neuropeptide genes and bone mineral density (BMD) in postmenopausal Korean women. Methods: Twenty polymorphisms in the neuromedin (NMU) gene (2polymorphisms), NMU receptor 2(NMU2R) gene (6 polymorphisms), cocaine and amphetamine-regulated transcript(CART) gene (3 polymorphisms), neuropeptide Y (NPY) gene (4 polymorphisms), NPY receptor 2 (NPY2R) gene(2 polymorphisms), neuronal nitric oxide synthase (NOS1) gene (2 polymorphisms), and melanocortin 4 receptor (MC4R) gene(1 polymorphism) were analyzed in 482 postmenopausal Korean women. BMD at the lumbar spine and femoral neck were also examined. The effect of polymorphisms on BMD was evaluated after adjusting for potential confounding factors using analysis of covariance (ANCOVA). Odd ratios (ORs) and 95% confidence intervals (CIs) for osteoporosis were estimated using the chi-square test or Fisher’s exact test. Results: Among the polymorphisms measured, the AG genotype of the CART rs2239670 had the highest BMD at the lumbar spine. Also, osteoporosis of the lumbar spine was more frequently observed in the non-GG genotype of the NPY rs17149106 polymorphism and in the CC genotype of the NPY rs16123 polymorphism and was less frequently observed in the non-TT-TT genotype identified by a combined polymorphism in the NPY2R gene, compared with the other genotypes. The AA genotype of the NOS1 rs41279104 polymorphism was found to have a 3.68 times higher prevalence of osteoporosis at the femoral neck compared with the GG genotype (95% CI,1.29-10.50). Conclusion: Our results suggest that the CART rs2239670 polymorphism may be one of the genetic factors affecting lumbar spine BMD in Korean postmenopausal women and that the NPY rs17149106, NPY rs16123 polymorphisms, NOS1 rs41279104 polymorphism and combined polymorphism (rs2880415, rs6857715) in the NPY2R gene may be useful in identifying women at risk of osteoporosis.