급성전골수구성백혈병 환자에서 all-trans retinoic acid (ATRA)의 분화증후군 발생과 위험인자 분석

Abstract

연구 배경 급성전골수구성백혈병(acute promyelocytic leukemia, APL)은 급성골수성백혈병 (acute myeloid leukemia, AML) M3 subtype으로 급성골수성백혈병의 다른 subtype과는 달리 항암치료와 all-trans retinoic acid (ATRA)를 병용함으로 높은 치료율을 보이고 있다[1]. ATRA는 promyelocyte의 세포증식 억제 및 정상적인 분화를 유도하는 기전으로 작용하며, 이 약의 대표적인 부작용으로 분화증후군 (differentiation syndrome, DS)이 발생할 수 있다[2]. 급성전골수구성백혈병 환자에서 ATRA 치료로 인한 분화증후군은 약 2-27% 정도 발생하며, 증상으로는 발열, 체중증가, 부종, 호흡곤란, 흉막삼출, 저혈압, 신부전 등이 있는데[3], 분화증후군으로 인한 사망률은 5-30%로 치명적인 부작용으로 알려져 있다[4, 5]. 연구 목적 본 연구는 가톨릭대학교 서울성모병원(이하 서울성모병원) 혈액내과 급성전골수구성백혈병 환자의 ATRA 치료로 인한 분화증후군의 발생 양상(발생률, 발생 시기, 임상 양상 등)과 이와 관련한 위험인자를 분석하여, 고위험군에서 예방 약제 사용에 대한 근거를 마련하고자 시행하였다. 연구 방법 2012년 1월부터 2015년 6월까지 서울성모병원 혈액내과에서 관해유도 목적으로 ATRA를 처음 복용한 급성전골수구성백혈병 환자를 대상으로 ATRA 투약 시작 시점의 기초임상정보(나이, 성별, 키, 체중, 혈액화학적 수치 등)를 후향적으로 조사하였다. 분화증후군은 발열, 체중증가, 부종, 호흡곤란, 흉막삼출, 저혈압, 신부전 중 2개 이상의 증상이 발생한 경우로 정의하였다. 분화증후군은 발생 시기에 따라 ATRA 복용일로부터 7일 이내에 분화증후군이 발생한 경우를 early DS군, ATRA 복용일로부터 8일 이후에 분화증후군이 발생한 경우를 late DS군으로 분류하였다. 분화증후군의 중증도 분류는 2-3개 증상이 나타난 경우를 moderate DS군, 4개 이상의 증상이 나타난 경우를 severe DS군으로 분류하였다[6]. 이를 통해 분화증후군 발생군과 비발생군 간의 위험인자를 분석하였다. 연구 결과 총 95명의 연구 대상자 중 분화증후군은 29명(30.5%)이 발생하였고, 이 중 moderate DS군은 12명(12.6%), severe DS군은 17명(17.9%)이었다. 분화증후군은 ATRA 투약 후 1주일 이내에 가장 많이 발생하였다. 분화증후군의 임상 양상은 부종, 흉막삼출, 호흡곤란, 발열, 신부전, 체중증가, 저혈압 순으로 나타났으며, 이러한 증상이 나타났을 경우 증상 조절 방법으로는 이뇨제 투약, ATRA 중단, dexamethasone 투약, ventilation 사용, 투석 순으로 많이 이루어졌다. 분화증후군은 나이와 성별로 보정한 결과 blood urea nitrogen (BUN) 수치가 20mg/dL 이상인 경우가 미만인 경우에 비해 4.06배(Odds Ratio 4.06, 95% CI 1.19-13.79;p=0.03) 높게 발생하였다. 결론 본 연구 결과를 바탕으로 BUN 수치가 20 mg/dL 이상인 경우를 분화증후군 고위험군으로 분류하여, steroid의 예방적 약제 사용을 고려해 볼 수 있겠다.;Background Acute promyelocytic leukemia (APL) is a unique subtype of acute myeloid leukemia (AML). APL is characterized by a translocation in chromosomes 15 and 17 (t(15;17)), which results in the promyelocytic leukemia-retinoic acid receptor alpha (PML-RARα) fusion protein. PML-RARα blocks the differentiation and maturation of myeloid cells at the promyelocytic stage. All-trans retinoic acid (ATRA) triggers APL cells to differentiate into mature granulocytes. Current treatment of APL consists of a combination of ATRA with anthracycline-containing chemotherapy, or arsenic trioxide. Differentiation syndrome (DS), otherwise known as retinoic acid syndrome, is a complication associated with the treatment of APL, most with ATRA and arsenic trioxide. DS is characterized by unexplained fever, weight gain, peripheral edema, dyspnea, pleuropericardial effusion, hypotension, and acute renal failure. Incidence of DS ranges from 2% to 27%, and detailed knowledge about DS has remained limited. Objectives The aim of this study is to investigate the prevalence and risk factors of DS in APL patients. Methods This study was retrospectively conducted on Korean adult patients diagnosed with APL who received initial oral administration of ATRA during a period of January 2012 to June 2015. This study analyzed incidence, onset, clinical signs and symptoms, management, and prognostic factors of DS. The research was approved by the St. Mary’s Hospital ethic committee (No. KC15RASE0650). Results Among 95 patients, 29 patients (30.5%) experienced DS and 12 with moderate form (12.6%), 17 with severe form (17.9%). The number of pateints who had a onset of DS was peaked in the first week after the start of ATRA therapy. The most frequent clinical manifestations of DS were edema (82.8%), pleuropericardial effusion (75.9%), dyspnea (65.5%), fever (62.1%). Intravenous dexamethasone was administered in 82.8% of patients with DS. ATRA was discontinued in 93.1% of patients with DS. The univariate analysis of prognostic factors identified the following characterisics as significantly associated with DS : blood urea nitrogen (BUN) ≥20 mg/dL, lactate dehyrogenase (LDH) ≥900 U/L. Upon multivariate analysis, abnormal levels of BUN remained independent prognostic factors for DS (Odds Ratio 4.06, 95% CI 1.19-13.79;p=0.03). Conclusion In our study, high levels of BUN is considered as one of the prognostic factors that can predict the potential side effects of DS when taking ATRA. Furthermore, we recommend the use of steroid to prevent DS for people taking ATRA with abnormal levels of BUN.