설포라판(Sulforaphane)의 항 염증 기능에 대한 분자학적 기전 고찰

Abstract

알츠하이머 질환 (Alzheimer’s disease, AD)은 전 세계적으로 문제가 되는신경퇴행성 뇌 질환으로 주로 노인들에게 나타나는 치매의 대표적인 원인이 된다. 그러나 아직 이 질환에 대한 효과적인 치료법은 부족한 상태이다. AD는 뇌 신경세포 주변에 β-amyloid(Aβ)가 축적되어 신경반을 형성하면서 높은 염증반응을 유도하고 신경세포가 자라는 것을 방해하는 등의 작용을 하여 질병을 유발한다. 본 연구는 사람 소교 세포 유사 THP-1 세포를 이용하여 설포라판(sulforaphane)이 Aβ1-42 단량체에 의해 유도되는 뇌 염증을 조절하는 생리학적 기능 및 연계된 분자학적 기전들에 대해 조사하기 위하여 실험을 수행하였다. 그 실험 결과로 Aβ1-42 단량체에 의한 NLRP3 inflammasome 활성화는 cathepsin B 와 caspase-1에 의존적으로 나타나며, interleukin-1β(IL-1β)의 과도한 분비를 유도할 수 있는 효과를 가지고 있다는 것을 확인하였다. 설포라판은 Aβ1-42 단량체에 의해 유도되는 NLRP3 inflammasome의 활성을 억제시켜 IL-1β가 과도한 분비를 억제하는 것으로 나타났다. 연계된 분자학적 기전들에 대한 실험의 연구 결과들로써, 설포라판이 Aβ1-42 단량체에 의해 유도된 signal trasducer and activator of transcription-1(STAT-1)의 활성을 완화시키는 것으로 나타났다. 설포라판은 또한 NF-E2-related factor-2(Nrf2)의 핵 내 이동을 증가시키므로 써 heme-oxygenase 1(HO-1)의 유전자 발현을 유도하는 것으로 나타났다. Small interfering RNA(siRNA)을 이용해서 Nrf2 또는 HO-1의 발현을 억제시킨 결과, Aβ1-42에 의해서 생산되는 IL-1β에 대한 설포라판의 항 염증 효과가 감소되는 것을 확인 하였다. 이러한 설포라판의 항 염증 효과는 티로신 인산화 억제제(tyrosine kinase inhibitor)인 herbimycin A와 Nrf2 activator에 의해서도 동일하게 관찰되었다. 본 연구 결과를 요약하면, 설포라판의 항 염증 기능의 분자학적 신호 기전들로 사람 소신경 교세포 유사 세포 안에서 Aβ1-42에 의한 뇌염증 반응시 활성화되는 전사인자인 STAT-1의 탈 인산화를 초래하고, 핵 내 Nrf2의 이동을 증가시키며, 하위단계의 반응기인 HO-1의 발현을 증가시키는 기능들이 그 중심적인 역할을 하고 있다는 것을 확인하였다. 그 결과로 NLRP3 inflammasome 활성화를 억제함으로써 Aβ1-42에 의해 유도되는 IL-1β의 생산을 억제시킨다는 것을 제시하고 있다. 또한 설포라판은 AD 환자 뇌의 해마와 측 두부 피질에서 상당히 높게 나타나는 microRNA-146a의 수치를 유의하게 감소시키는 것으로 확인되었다. 이러한 실험결과들은 식물로부터 추출한 화학물질인 설포라판이 알츠하이머 질환의 예방 또는 치료에 적용될 수 있는 잠재력을 가지고 있다는 것을 시사한다.;Alzheimer’s disease (AD) is the most common form of dementia in the elderly individuals and a major public health problem. Despite intensive research efforts, its effective therapies are currently unavailable. Amyloid-β (Aβ) deposits and neuroinflammation are characteristics for AD. In this study, I focused on molecular mechanisms underlying sulforaphane’s anti-inflammatory effects against Aβ1-42 monomers in human THP-1 microglia-like cells. The results clearly demonstrated that sulforaphane reduced caspase-1- and cathepsin B- dependent activation of NLRP3 inflammasome, which was induced by Aβ1-42 monomers, and subsequently inhibited the secretion of the pro-inflammatory cytokine IL-1β. Molecular mechanistic studies confirmed that sulforaphane inhibited the Aβ1-42-induced activation of signal transducer and activator of transcription-1 (STAT-1). In addition, sulforaphane enhanced NF-E2-related factor-2 (Nrf2) nuclear translocation and subsequently upregulated heme-oxygenase 1 (HO-1) expression. Importantly, the anti-inflammatory effect of sulforaphane on Aβ1-42-induced IL-1β production was reduced by small interfering RNA (siRNA)-mediated knock-down of Nrf2 or HO-1. Furthermore, sulforaphane significantly inhibited the levels of microRNA-146a, which is selectively upregulated in the temporal cortex and hippocampus of AD brains. These anti-inflammatory effects of sulforaphane were mimicked by the tyrosine kinase inhibitor, herbimycin A and Nrf2 activator. These results imply that decreased STAT-1 activation, increased nuclear transport of Nrf2 and HO-1 expression, can play important roles in triggering anti-inflammatory signaling cascades of sulforaphane that results in decreases of IL-1β release and miRNA-146a production in Aβ1-42-stimulated human microglia-like THP-1 cells. Therefore, phytochemical sulforaphane might have preventive and/or therapeutic potential for the management of AD.