The Role of Oasl1 in the Pathogenesis of Atherosclerosis

Abstract

Atherosclerosis is a chronic inflammatory disease that mobilize a diverse immune cells. It is regulated by cytokines both innate and adaptive immune response. Oasl1, an Interferon-stimulate gene (ISG), inhibits the translation of IRF7. Hence, negatively regulates type I interferon (IFN-I) production in acute viral infection. And the function of Oasl1 contributes to persistent infection and represses T cell function. IFN-I has not only a strong antiviral activity but also regulatory functions during immunity by activating other immune cells. Furthermore, previous studies present the relationship between IFN-I and atherosclerosis. And pDC, the major IFN-I producing cell, also has an important role in atherosclerosis. However, It hasn’t been studying the function of Oasl1 for atherosclerosis, an inflammatory disease. To elucidate the role of Oasl1 in atherosclerosis, atherogenic mice were established by cross-breeding Oasl1-/- and ApoE deficienct (ApoE-/-) mice. I found Oasl1 deficiency exacerbates atherosclerosis in ApoE-/- mice. I also examined whether deficiency of Oasl1 influences to immune cell population in aorta and secondary lymphoid organs. As a result, Oasl1 deficiency significantly increased percentage of total aortic leukocytes, Ly6chi and CD8+ Tcyt in ApoE-/- mice. But percentage of pDC, a major contributor to IFN-I production, did not change in aorta. Thus, I suggest that Oasl1 in the pathogenesis of atherosclerosis play a critical role through immune cell response.;동맥경화는 여러종류의 면역세포가 관여하는 만성적인 염증질환이다. 이들 면역세포에 의해 방출되는 사이토카인에 의해 동맥경화는 심해지거나 완화 될 수 있다. Oasl1유전자는 I형 인터페론의 전사인자인 IRF7의 번역을 억제하고, 이를 통해 급성 바이러스에 감염되었을 때 I형 인터페론의 생성을 음성적으로 조절하는 것으로 알려져있다. 이러한 Oasl1의 기능은 감염이 지속될 수 있게 하고, T림프구의 기능 또한 감소시킬 수 있다. Oasl1에 의해 조절되는 I형 인터페론은 강력한 항바이러스 기능뿐아니라 면역세포의 기능에 영향을 미치는 것으로도 알려져있다. 그러나 면역세포와 관련있는 염증 질환에 대한 Oasl1 의 기능은 지금까지 연구되어진 바가 없다. 따라서 본 논문에서는 만성염증 질환인 동맥경화의 발병에 Oasl1이 미치는 영향을 연구하고자 하였다. 먼저, Oasl1의 동맥경화에서의 기능을 생체내에서 확인하기 위해 아포지질 단백질-E와 Oasl1이 결핍된 마우스를 만들었다. 그 결과, 동맥경화 질환 모델인 아포지질단백질-E 결핍 마우스에서 Oasl1의 결핍시, 고지질식이와 정상식이에서 모두 동맥경화의 병변 형성이 유의하게 증가되는 것을 확인 하였다. 또한 Oasl1이 어떤 면역세포의 작용을 통하여 동맥경화를 유발하는지를 확인하기 위해 동맥과 2차 면역기관에서 Oasl1이 결핍 되었을 때 면역세포 수의 변화를 확인 하였다. 그 결과 동맥 내의 전체 면역세포의 수가 유의적으로 증가한 것을 확인 할 수 있었으며, Ly6chi 한 단핵 백혈구와 CD8+한 세포독성 T림프구의 수가 유의적으로 증가했음을 확인하였다. 그러나 Oasl1의 결핍시 I형 인터페론과 관련하여 증가될 것이라고 예상했던 형질세포모양 수지상세포 (pDC) 의 수에는 변화가 없었다. 이는 Oasl1의 기능에 대해 선행된 연구에서의 Oasl1의 결핍시 I형 인터페론의 증가가 I형 인터페론을 생성하는 세포 수 증가와는 무관하다는 결과와 일치한다. 동맥에서와는 다르게 Oasl1의 결핍시 2차 면역 기관에서는 형질세포모양 수지상 세포의 수가 유의적으로 증가하였으며, CD4+ 조절 T림프구와 CD8+ 조절 T 림프구의 수 또한 유의적으로 증가했음을 확인할 수 있었다. 본 연구결과를 종합하면, Oasl1이 만성적인 염증질환인 동맥경화의 발병과정에서 면역세포의 작용을 통해 중요한 기능을 하고 있음을 알 수 있다.