HSP27 Cross Linking을 유도하는 항암내성 극복 저분자물질 발굴

Abstract

Heat shock proteins(HSPs) are usually overexpressed in cancer cells, increases tumorigenicity, and protects against cell death triggered by irradiation and cytotoxic drugs. HSP90 or HSP70 is well known HSPs and they have a ATP binding domains, so they can be inhibited by treatment of a ATP/ADP derivatives. But in the case of HSP27, it did not have a ATP binding domain and large oligomerization is important for its chaperone activity. HSP27 dimer form which is a disulfide bone at cysteine(Cys) residue is a key to build a large oligomer. In this study, we found that compound 9 induced altered dimeric HSP27 by cross linking at Cys residue and showed sensitization in cancer cells when combined with irradiation or Radicicol, a HSP90 inhibitor, in vitro and in vivo system. Therefore, altered dimerization of HSP 27 can be a good strategy for anticancer therapy in HSP27 overexpressed cancer cells.;열충격단백질은 흔히 암세포에서 과발현되어 종양형성을 증가시키고 방사선이나 세포독성을 가지는 약물에도 세포가 죽지 않도록 내성을 유발한다. HSP90 또는 HSP70은 널리 알려진 열충격단백질로 ATP binding domain을 가지고 있어 ATP/ADP 유도체로 억제될 수 있다. 하지만 HSP27의 경우에는 ATP binding domain이 없고 거대한 다량체가 HSP27의 샤페론 활성에 중요하다. HSP27의 거대한 다량체 형성에는 HSP27의 시스테인 잔기에서 생기는 이황 결합에 의한 HSP27의 이량체가 중요하다. 본 연구에서는 9번 화합물이 HSP27의 시스테인 잔기에서 HSP27의 변형된 이량체를 형성함과 방사선과 HSP90 억제제인 Radicicol을 9번 화합물과 병용처리하면 in vivo와 in vitro에서 암세포가 더욱 민감하게 반응하며 세포사가 증가 함을 확인 할 수 있었다. 따라서 HSP27의 변형된 이량체를 유도하는 것은 HSP27이 과발현된 암세포에서 좋은 항암치료 전략이 될 수 있을 것이다.