망막모세포종 소아 환자에서 고용량 cyclosporine의 집단 약동학적 모델에 근거한 용량 설정과 안전성에 대한 연구

Abstract

서론: 망막모세포종은 망막의 악성 종양으로 95% 이상이 5세 미만에서 진단된다. 일부에서는 망막모세포종에서의 전신 항암약물치료 효과를 높이기 위해 표준요법인 vincristine, carboplatin, etoposide 항암제와 P-gp를 억제하는 cyclosporine을 병용하는 방법을 사용하고 있다. 이 때 사용하는 cyclosporine은 초기용량으로 12 mg/kg/day를 48시간동안 continuous infusion으로 투여하며, 44시간째 목표 혈중농도가 2000 – 2500 ng/mL로 되도록 다음 회차시 용량을 조정한다. 그러나 목표 혈중농도 범위에 도달하는 경우가 적어 증량하는 경우가 많았으며, 장기이식이나 조혈모세포이식에서 일반적으로 사용되는 용량에 비해 단위 체중당 높은 용량이 투여되어 안전성에 대한 우려가 있었다. 따라서 본 연구에서는 집단 약동학적 모델을 구하여 적절한 용량을 찾고, 실제 사례 중 부작용 건수 및 종류를 확인하여 안전성에 대한 우려를 낮추고자 하였다. 연구 방법: 2006년 12월부터 2015년 4월까지 한국의 S 대학병원에서 망막모세포종으로 진단받아 고용량의 cyclosporine을 병합한 전신 항암약물치료를 받았던 환자 34명의 161cycle을 대상으로 후향적으로 연구되었다. 집단 약동학적 모델은 NONMEM 프로그램을 사용하여, 기초 모델에 allometric scaling 방법을 사용하여 구조 모델을 구축한 뒤 공변량 분석하여 최종 모델을 산출하였다. 최종 구축된 약동학적 모델에 대해 cyclosporine과 병합해 시행된 전신 항암약물치료 횟수 및 체중에 따라 simulation scenario group을 만들어 cyclosporine 12, 14, 15, 17, 20 mg 에 대해 simulation하여 NPC를 확인하였으며, simulation상 44 시간째 cyclosporine 혈중농도의 5%, 50%, 95% 값의 경향을 scenario 별로 그래프를 그려 확인하였다. 또한 안전성을 확인하기 위해 고용량의 cyclosporine 투여로 인해 부작용이 발생한 사례를 수집, 분석하였다. 결과: Cyclosporine을 병합한 전신 항암약물치료를 받았던 환자는 평균 26.9개월이었으며, 체중은 평균 12.9 kg였다. Cyclosporine은 평균 13.0 mg/day 투여되어 day 1, 2의 평균 혈중농도는 1315. 9 ng/mL로, 목표 혈중농도인 2000 – 2500 ng/mL에 도달한 경우는 7.27%에 불과하였다. 통계적으로 유의한 공변량은 없었기 때문에 최종 집단 약동학적 모델에는 환자의 체중만이 변수로 반영되었다. Simulation 결과 15 mg/kg 이상의 cyclosporine이 투여될 때 NPC가 7.27%를 초과하였고, 5-10 kg, 10-15 kg, 15-20 kg 군에서 동일한 단위 체중당 용량을 투여하면 체중이 적은 군의 혈중농도가 더 낮았으며, 40, 42, 46, 48시간째보다 44시간째의 95% 값이 항상 높게 나타났다. Cyclosporine과 연관된 것으로 기록되었거나 평가된 부작용은 총 10건으로 (6.2%), 이 중 발진 등의 알레르기 반응이 8건이었다. 10건 중 7건에서 cyclosporine이 재투여 되었으나 유사반응은 일어나지 않았다. 고찰: 본 연구에서 부작용이 보고된 경우가 많지 않았으며, 다른 연구에서도 이를 뒷받침하는 점을 고려할 때 목표 혈중농도는 적절하며, simulation상 44시간째의 95% 값이 항상 가장 높아 목표 채혈시간도 적절하다고 판단된다. 본 연구에서 투여되었던 cyclosporine 용량은 집단 약동학적 분석 결과를 고려할 때 목표 혈중농도에 도달하기에는 매우 적은 용량이어서 증량이 필요하므로, 실제 NPC보다 모든 simulation scenario에서 높은 NPC 값을 나타낸 15 mg/kg를 초기 용량으로 사용해 볼 수 있겠다. 또한 대상군을 5-10 kg, 10-15 kg, 15-20 kg로 나누어 simulation하였을 때 체중이 적은 경우에 동일한 혈중농도에 도달하기 위해 단위 체중당 더 높은 용량이 요구되었으므로 체중이 적은 영아가 체중이 10kg 이상인 소아보다 단위 체중당 더 높은 cyclosporine 용량이 필요할 수 있겠다. 결론: 목표 채혈시간 및 혈중농도는 적절하다고 판단되나, cyclosporine의 초기용량으로는 15 mg/kg로 증량하는 것을 고려해야겠다. 또한 영아에서는 소아보다 단위 체중당 더 높은 cyclosporine 용량이 필요할 수 있다는 점을 인지해야겠다. 본 연구는 망막모세포종에서 고용량 cyclosporine을 사용하는 소아 환자를 대상으로 집단 약동학적 모델링을 수행하여 발표한 최초의 연구로, 5세 미만의 소아 및 영아에서 cyclosporine을 사용하는 다른 경우에도 약동학적 참고자료가 될 수 있을 것이다.;Introduction Retinoblastoma is the malignancy of retina and more than 95% of patients are diagnosed before 5 years old. To increase the efficacy of systemic chemotherapy, some clinics add cyclosporine as P-gp modulator to the standard chemotherapy consisting of vincristine, etoposide, carboplatin. The target serum concentration of cyclosporine is 2000 – 2500 ng/mL at 44 hours after first dose, but rarely was the target reached. And some worry about adverse events, because the cyclosporine dose as P-gp modulator is higher than usual. In this paper, we search for adequate dose using population pharmacokinetic modeling and check the safety of high dose cyclosporine by looking through cases of adverse events. Patients and method Clinical data were obtained from 161 systemic chemotherapy cycle of 34 retinoblastoma patients who were treated in S university hospital in Korea between December 2006 and April 2015. Population pharmacokinetic modeling was done using NONMEM. This process was firstly to seek base model; secondly to make structural model by using allometric scaling; and thirdly, to get final model by covariant analysis. Simulation scenario was made according to weight when each chemotherapy cycle started. Simulation was conducted to cyclosporine 12, 14, 15, 17, 20 mg/kg and calculated NPC. Also graph 5%, 50%, 95% value of simulation scenario data to seek out tendencies. To check the safety, cases of the adverse events described and/or considered as caused by cyclosporine were collected and analyzed. Result The mean age was 26.9 months and mean weight was 12.9 kg when starting systemic chemotherapy with cyclosporine. Mean cyclosporine dose was 13.0 mg and mean serum cyclosporine concentration was 1315.9 ng/mL. Achieving the target was just 7.27% of total case. Final population pharmacokinetic model consisted of no covariant, just only weight parameter. As result of the simulation, NPC of all scenario groups was higher than 7.27%, NPC of real cyclosporine data, when receiving 15 mg/kg cyclosporine. Serum cyclosporine concentration of 5 – 10 kg scenario group seemed to be lowest if administer the same kg-based dose of cyclosporine to 3 scenario group; 5 - 10 kg, 10 - 15 kg, 15 - 20 kg. 95% value of estimated serum cyclosporine concentration at 40 hours after dose seems to be higher than concentration at 40, 42, 46, 48 hours in all scenarios. There were 10 cases (6.2%) of adverse events described and/or considered as caused by cyclosporine. 8 cases were allergic reaction such as rash. In 7 cases, cyclosporine was retried and no adverse events occurred. Discussion The target serum cyclosporine concentration seems appropriate, because adverse events were rarely occurred in this study and other journals. And guide of cyclosporine sampling time seems also appropriate, because 95% value of estimated serum cyclosporine concentration at 40 hours after dose seemed to be highest. Administered cyclosporine dose was too low to reach the target concentration, so we suggest increasing the initial dose to 15 mg/kg. In this study, 5 – 10 kg scenario group needed higher kg-based dose of cyclosporine. So, maybe infants need higher kg-based dose of cyclosporine than children who weighs above 10 kg. Conclusion The present guide of cyclosporine sampling time and target serum concentration seems appropriate. But we suggest increasing the initial dose to 15 mg/kg and recognizing that infants maybe need higher kg-based dose of cyclosporine than children. This study is the first published study on population pharmacokinetic modeling of cyclosporine in retinoblastoma, and it will provide pharmacokinetic data to other studies of using cyclosporine in young children or infants.