인공심장판막치환환자에서 warfarin 투여 후 Time in Therapeutic Range에 영향을 주는 인자에 대한 연구

Abstract

인공심장판막치환술을 시행 받은 환자들은 인공판막 삽입으로 인한 혈전색전증의 발생 위험성이 증가되므로 warfarin 과 같은 vitamin k antagonist를 이용한 항응고치료를 권장한다. Warfarin은 효과는 뛰어나지만 치료역이 좁고 개인 간 효과 및 부작용의 차이가 크기 때문에 치료효과와 부작용에 대한 모니터링이 중요한 약물이다. 본 연구에서는 항응고치료에 주로 사용되는 warfarin 의 치료효과 적정성을 확인하는 지표 중 하나로 이용되는 Time in therapeutic range(TTR)에 영향을 주는 인자에 대해 분석하여 보다 안전하고 적절한 항응고치료에 이용하고자 하였다. 인공심장판막치환술을 받고 warfarin 치료를 시행한 환자 중 수술 후 초기 6개월 간 INR 값을 가진 환자 111명과 수술 후 warfarin 투여 시작 시의 INR 값을 가지고 있는 환자 42명을 각각 별도로 선정하였다. 선정된 환자의 INR 수치를 이용하여 TTR을 계산하였고, 계산 방법으로는 Rosendaal’s linear interpolation method 와 fraction(percent) of INR’s range method 가 사용되었으며, TTR 과 환자 개인 특성 간 관련성에 대해 분석하였다. 수술 이후 초기 6개월 간 측정된 INR 을 가지고 Rosendaal’s linear interpolation method을 사용하여 계산한 TTR 값은 공존질환인 고혈압(p=0.006)을 가진 환자에서 통계학적으로 유의하게 낮은 값을 나타났고 VKORC1(p=0.405), CYP2C9(p=0.181) 유전형과는 통계학적으로 유의한 차이를 보이지 않았다. Fraction of INR’s range method을 사용하여 계산한 TTR 값은 공존질환 심근경색(p=0.037)을 가진 환자에서 통계학적으로 유의하게 높게 나타났으며 CYP2C9 유전형과(p=0.01)는 통계학적으로 유의한 차이를 나타낸 반면에 VKORC1 유전형(p=0.157)과는 관련성이 나타나지 않았다. 수술 후 warfarin 투여 시작 시 측정된 INR 을 이용하여 앞에서 언급한 두 가지 방법으로 TTR 을 계산한 결과는 모두 류마티스성 심장질환을 가진 환자와 aspirin 을 복용하지 않은 환자에서 통계학적으로 유의하게 낮게 나타났으며, VKORC1 과 CYP2C9 유전형에 따른 관련성은 나타나지 않았다. 결론적으로 본 연구에서 TTR 에 영향을 줄 수 있는 중요한 인자로 고려한 유전자 VKORC1 과 CYP2C9 의 다형성의 경우 대부분 통계학적으로 유의한 관련성을 보이지 않았고, 유전형 이외의 기본 특성 중에서 일부 공존질환과 병용약물의 경우만 TTR 에 영향을 미치는 인자로 나타났다. 본 연구는 여러 제한점이 있으나 기저질환이나 warfarin 과 함께 복용 중인 약물이 많은 경우 warfarin 치료 초기부터 TTR 을 이용한 면밀한 모니터링을 통해 항응고치료의 적정성을 평가하고 부작용을 예측하는데 도움이 될 것으로 생각된다. 또한 유전자 VKORC1 과 CYP2C9 이 warfarin 의 작용 및 대사에 영향을 주는 유전자로 밝혀진 만큼 TTR 과 연관성이 있을 수 있으므로 더 많은 환자를 대상으로 추가적인 연구를 진행하는 것이 필요할 것으로 생각된다.;In patients undergo mechanical heart valve replacement, anticoagulants treatment by administration vitamin k antagonist, such as warfarin is recommended because the mechanical heart valve insertion elevates the risk of thromboembolism incidence. Although its remarkable efficacy, monitoring for therapeutic and side effect of warfarin is important because of its narrow therapeutic range and wide difference between efficacy and side effects between subjects. In this study, the factors affect Time in Therapeutic Range(TTR) which is one of the indicators represent the therapeutic effect feasibility of warfarin - mainly used in anticoagulation therapy - is analyzed for applying more safe and appropriate use in anticoagulation therapy. Among the patients undergo mechanical heart valve replacement surgery and get warfarin treatment, 111 patients who have the postoperative INR value for early 6 months and 42 patients who have the initial INR value for warfarin treatment are enrolled respectively. TTR was calculated by applying the INR value from enrolled patients and ‘Rosendaal’s linear interpolation method’, ‘fraction(percent) of INR’s range method’ are employed as calculation method, the correlation of TTR and inter-individual’s property is also analyzed. The TTR value which is calculated by using ‘Rosendaal’s linear interpolation method’ and derived from INR value measured for the early postoperative 6 months shows statistically significant low value in patients with coexisting hypertension(p=0.006) and has no statistically significant difference with VKORC1(p=0.405), CYP2C9(p=0.181) genotypes. The TTR value which is calculated by using ‘Fraction of INR’s range method’ presents statistically significant high value in patients with coexisting myocardial infarction(p=0.037) and no correlation with VK0RC1 genotype(p=0.157) although statistically significant difference with CYP2C9 genotype(p=0.01). The calculation results of TTR using 2 methods mentioned above and which is derived from INR value measured when postoperative warfarin administration started, show statistically significant low value both in patients with rheumatic heart disease and in patients who does not take aspirin. There is no relevance with VKORC1 and CYP2C9 genotype. In conclusion, the polymorphism of VKORC1 and CYP2C9 genotypes considered as an important factor which may affect to TTR in this study does not show statistically significant relevance mostly, several coexisting diseases and combination drugs among the basic characteristics except genotype only appear as the factors which affect TTR. This study have several limitations but in case of underlying disease or taking lots of medicines with warfarin, it is considered that this study would be helpful for evaluation of anticoagulation therapy’s feasibility and prediction of side effects through the close monitoring using TTR from initial period of warfarin treatment. As it revealed the gene VKORC1 and CYP2C9 affect the action and metabolism of warfarin, it could be relevant to TTR. Therefore, it is considered that further study progression targeting more subjects is necessary.