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The role of PTX3 in regulating Streptococcus pneumoniae infections

Title
The role of PTX3 in regulating Streptococcus pneumoniae infections
Authors
고서현
Issue Date
2015
Department/Major
대학원 의과학과
Publisher
이화여자대학교 대학원
Degree
Master
Advisors
임재향
Abstract
호흡계통은 지속적으로 외부 환경에 노출되어 있기 때문에 호흡기 병원균과 같은 흡입하는 입자들에 의해 영향을 받을 수 있다. 폐포 상피 세포는 폐의 다양한 반응 분자를 생산함으로써 병원성 세균에 대항하는 첫 번째 방어벽이다. 그러나, 만약 병원성이 상피세포의 방어 능력을 뛰어 넘게 되면, 해로운 질병이 발생하며 죽음에 이를 수도 있다. 가장 잘 알려진 호흡기 질병은 Streptococcus pneumoniae(폐렴구균)에 의한 폐렴이다. 폐렴구균은 상부호흡기도에 위치한 공생세균이지만, 숙주의 면역 상태에 따라, 하부 호흡기도로 침투 하여 급성 폐 손상을 유발 할 수도 있다. 이러한 급성기 반응 동안, PTX3와 같은 급성기 단백질들은 밝혀진 데로 염증과 감염에 대한 지표로서의 역할도 하지만 면역 반응에 중요한 역할도 한다. PTX3는 C-말단 구역에 Pentraxin 도메인을 포함하는 수용성 인식 수용체이다. PTX3는 염증과 감염에 대한 반응으로 발현이 크게 증가하며 미생물의 인식, 외부 항원의 옵소닌 작용을 통해서 염증 반응을 증폭시킨다. 그리고 병원성 세균과 간접 또는 직접적 결합을 통해 세균을 제거하는데 중요한 작용을 한다. 여러 임상연구에서 폐렴환자의 폐세척액이나 혈장중의 PTX3 농도가 현저하게 증가됨이 확인되었다, 하지만 폐렴의 가장 대표적인 병원성 세균인 폐렴구균에 의한 감염을 조절하는데 PTX3의 역할에 대해서는 알려진 바가 없다. 이 연구에서는 PTX3가 폐렴구균 감염 동안 폐포상피세포와 폐조직에서 발현이 증가하는 것을 확인 하였다. 또한 폐렴구균에 의한 PTX3 발현 증가 효과는 세포용해 독소인 pneumolysin에 근거한 것으로 나타났으며, PTX3 발현이 폐렴구균 감염 중 급성염증 반응을 최대로 활성화 시키는데 필수적인 것을 알 수 있었다. 이러한 PTX3 발현은 JNK1/2 MAPKs에 의해서 증가 하고, GSK3β는 JNK1/2를 억제시켜 PTX3 발현을 감소 시키는 것을 확인하였다. 그리고 마지막으로, PTX3의 결핍은 급성 폐 손상과 염증을 감소시킴으로써 이로 인해 사망률을 억제함을 확인하였다. 이러한 발견은 PTX3가 폐렴구균에 의한 염증반응을 매개하여 조직손상을 유발하는 해로운 인자로 작용하는 것을 나타내며, PTX3 발현을 조절 함으로서 폐 손상을 최소화 할 수 있는 치료법이 개발될 수 있음을 의미한다.;Streptococcus pneumoniae (S. pneumoniae) is a commensal bacterium that colonizes the human upper respiratory tract. However, it is also a major cause of death worldwide. S. pneumoniae can invade the lower respiratory tract and causes direct pulmonary injuries and subsequent development of acute lung injury (ALI). Alveolar epithelial cells are the first line of barrier for protecting S. pneumoniae by activating acute phase response (APR). At the early stage of infection, epithelial cells recognizing invading microbes produce various molecules which regulate immune and inflammatory responses. These molecules, which are called as acute phase proteins (APPs), are rapidly and greatly changed in their expression levels. Recent studies showed that changes in APPs are not only markers of inflammation and infection but also play critically involved in regulating infections and inflammation. Long pentraxin pentraxin 3 (PTX3) is a soluble recognition receptor that contains pentraxin domain in their C-terminal region. PTX3 expression is up-regulated in response to inflammation and infection, and PTX3 amplifies the inflammatory responses via recognition of microbial components and opsonization of foreign antigens. Clinical studies reported that the expression of PTX3 is up-regulated in the lung and plasma of patients with respiratory infections. However, the role of PTX3 on regulating respiratory infections, especially pneumococcal pneumonia the most prevalent respiratory bacterial infection, has not been studied yet. In this study, the role of PTX3 on regulating S. pneumoniae pneumonia was investigated. PTX3 expression was up-regulated during S. pneumoniae infections in alveolar epithelial A549 cells and also lungs of mice in vivo. The effect of S. pneumoniae on PTX3 expression was dependent on S. pneumoniae cytoplasmic toxin pneumolysin, but independently from its capsular polysaccharides. In addition, it was also found that PTX3 is required for the maximum activation of innate immune and inflammatory responses against S. pneumoniae infection. PTX3-deficient knockout mice showed reduced inflammatory changes including reduced alveolar microvascular leakage, reduced pro-inflammatory cytokine gene expression, and reduced migration of polymorphonuclear neutrophils into alveoli, and diminished pathological changes of inflammation in lung compared to those of WT mice. PTX3 KO mice were resistant to S. pneumoniae pneumonia with reduced loss of body weight and enhanced survival following S. pneumoniae infection. These data suggest that inhibition of PTX3 may protect against S. pneumoniae infections. Furthermore, it was found that S. pneumoniae pneumolysin up-regulates PTX3 expression via activation of JNK1/2 MAPK, and GSK3β negatively regulates PTX3 expression by inhibiting JNK1/2 MAPK. Thus, regulating PTX3 expression by inhibiting JNK MAPK or activating GSK3β might be a good strategy for regulating inflammation in S. pneumoniae infections.
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