한국 폐경여성에서 카나비노이드 수용체 유전자의 단일염기다형성 양상과 골밀도와의 연관성

Abstract

골밀도 변이의 70%는 여러 유전적 요인에 의해 결정되며 골밀도에 영향을 주는 유전자를 찾으려는 연구가 진행되어 왔으나 아직 확실히 밝혀진 바가 없다. 최근 골리모델링의 새로운 조절인자로 엔도카나비노이드 시스템(endocannabinoid system)의 역할이 제시되고 있다. 본 연구의 목적은 한국 폐경여성에서 카나비노이드 수용체 (cannabinoid receptor, CNR) 유전자 다형성 (polymorphism)과 골밀도 사이의 연관성 있는가를 분석하여 CNR 유전자의 다형성이 골다공증 발생 위험이 있는 폐경여성을 예측할 수 있는 새로운 지침자로서의 가능성이 있는지 알아보고자 하는데 있었다. 또한 CNR 유전자 다형성과 골표지자, 혈청 soluble receptor activator of nuclear factor-kB ligand (sRANKL)/osteoprotegerin 사이의 연관성을 분석하였다. 구체적으로 한국 폐경여성 405명에서 카나비노이드 수용체 1형 유전자 (CNR1)의 7가지 다형성 (rs2023239, rs806379, rs12720071, rs1049353, rs806368, rs2180619, rs7766029)과 카나비노이드 수용체 2형 유전자 (CNR2)의 16가지 다형성 (rs2501432, rs2502992, rs2501431, rs3003336, rs4649124, rs2502993, rs2229579, rs2229580, rs2229581, rs2229583, rs2229584, rs2229585, rs2229586, rs4237, rs7530595, rs16828926)을 분석하여 CNR 유전자 단일염기다형성 및 일배체형 양상에 따라 연령, 폐경기간, 체질량지수를 보정한 후의 요추 및 대퇴골 경부의 골밀도와 골다공증 발생 위험, 혈청 osteoprotegerin, sRANKL농도, sRANKL/ osteoprotegerin 비 및 혈청 골표지자 (osteocalcin, bone alkaline phosphate, carboxy-terminal telopeptide of type I collagen) 농도를 비교 분석하여 다음과 같은 결과를 얻었다. 1. CNR1 유전자내 다형성은 골밀도와 연관성이 없었던 반면, CNR2 유전자 다형성 중 rs2501431, rs3003336, rs2229579, rs4237 다형성이 연령과 폐경기간, 체질량지수를 보정한 후의 골밀도와 의미있는 연관성이 있었다. CNR2 유전자내 rs2501431 TT 유전자형, rs3003336 AA 유전자형, rs4237 AA유전자형은 각각 다른 유전자형에 비하여 유의하게 요추 골밀도가 낮았다. 또한 rs2229579 TT 유전자형은 다른 유전자형에 비하여 유의하게 요추 및 대퇴골 경부의 골밀도가 낮았다. 2. CNR2유전자내 rs2229579 TT유전자형과 rs4237 AA 유전자형은 다른 유전자형에 비해 요추와 대퇴골 경부에서의 골다공증에 대한 오즈비 (odds ratio)를 높였다. 3. CNR1과 CNR2 유전자 내 다형성의 양상들에 따른 혈청 osteocalcin, bone alkaline phosphate, carboxy-terminal telopeptide of type I collagen, osteoprotegerin, sRANKL 농도, sRANKL/osteoprotegerin 비는 차이가 없었다. 4. CNR1 유전자내 다형성들로 구성된 일배체형 대립인자 및 유전자형은 골밀도, 골다공증의 위험과 연관성이 없었다. 반면 CNR2 rs2501431, rs3003336, rs4237 다형성으로 구성된 일배체형 대립인자 TAA 동형접합은 이러한 대립인자를 가지지 않은 유전자형보다 요추 골밀도가 유의하게 낮았으나 골다공증의 발생과는 연관성이 없었다. 5. CNR 유전자의 일배체형 유전자형에 따른 혈청 osteocalcin, bone alkaline phosphate, carboxy-terminal telopeptide of type I collagen 농도, 혈청 sRANKL/osteoprotegerin 비는 차이가 없었다. 이상의 결과는 한국 폐경여성에서 CNR2 rs2501431, rs3003336, rs2229579, rs4237 다형성이 골밀도에 관여하는 유전인자일 수 있으며, 이 중 rs2229579와 rs4237 다형성 측정이 골다공증 위험이 있는 여성을 예측하는데 있어 유용할 수 있음을 시사한다.;Introduction: Accumulating evidence suggests that endocannabinoid system plays a significant role in bone remodeling. The purpose of this study was to investigate the association between single nucleotide polymorphisms in cannabinoid receptor (CNR) genes and bone mineral density (BMD) in postmenopausal Korean women. Methods: We analyzed the seven polymorphisms (rs2023239, rs806379, rs12720071, rs1049353, rs806368, rs2180619, rs7766029) in the CNR1 gene and 16 polymorphisms (rs2501432, rs2502992, rs2501431, rs3003336, rs4649124, rs2502993, rs2229579, rs2229580, rs2229581, rs2229583, rs2229584, rs2229585, rs2229586, rs4237, rs7530595, rs16828926) in the CNR2 gene in 405 postmenopausal Korean women. Serum levels of bone turnover markers, osteoprotegerin, and soluble receptor activator of the nuclear factor-κB ligand (sRANKL) were measured, and BMD at the lumbar spine and femoral neck was examined. Results: The rs2501431, rs3003336, rs2229579 and rs4237 polymorphisms in CNR2 genes were associated with significantly lower BMD. The TT genotype of the rs2229579 polymorphism and the AA genotype of rs4237 polymorphism in the CNR2 gene showed increased odds of having lumbar spine and/or femoral neck osteoporosis compared with other genotypes. After adjustment for age, years since menopause and body mass index, serum levels of bone turnover markers, osteoprotegerin, sRANKL, and sRANKL×1,000/osteoprotegerin ratios were not associated with CNR gene polymorphisms. Conclusions: Our results suggest the possibility that CNR2 polymorphisms are associated functionally with osteoporosis in postmenopausal Korean women. The rs2501431, rs3003336, rs2229579 and rs4237 polymorphisms in CNR2 genes might be genetic factors affecting BMD and measuring rs2229579 and rs4237 polymorphisms would be useful for identifying women with osteoporosis at risk.