Effects of regulatory nuclear receptor (CAR, HNF4α and PXR) genetic polymorphisms on stable warfarin doses in patients with mechanical cardiac valves

Abstract

연구 목표 본 연구는 항응고제제인 warfarin의 대사효소 중 CYP2C9의 전사인자인 CAR, HNF4α, PXR 의 유전적 다형성이 warfarin의 유지용량에 미치는 영향을 연구하였다. 대상 및 방법 EwhA-Severance Treatment (EAST) Group of Warfarin 에서 인공판막치환술을 시행 받은 후 warfarin을 투여중인 201 명의 환자를 선정하여 연구하였다. warfarin의 유지용량은 INR 값이 2 - 3 으로 3 회 이상 반복적으로 유지되는 기간의 warfarin 평균 복용 용량으로 정의하였다. 유전자의 다형성이 warfarin의 유지용량에 미치는 영향을 평가하기 위하여 11 종류의 단일염기다형성 (SNP, single nucleotide polymorphism)을 분석하였다. 분석에 포함된 유전자들은 VKORC1 (rs9934438), CYP2C9 (rs1057910), CYP4F2 (rs2108622), CAR (rs2501873), HNF4α (rs3212198), PXR (rs3814055, rs1403526, rs3732357, rs3732360, rs2276707 and rs2472682) 이었다. CAR, HNF4α, PXR 의 유전적 다형성과 warfarin 유지용량의 연관성을 평가하기 위해 통계분석을 하였다. 결과 인공판막치환술을 시행 받은 후 warfarin을 투여중인 201 명의 환자를 대상으로 11 종류의 단일염기다형성 유전형을 분석한 결과, VKORC1 CYP2C9, CYP4F2와 함께 CAR, HNF4α, PXR 도 warfarin 유지용량과 유의한 연관성이 있었다. 단변량 분석에서는 intron 부위 변이인 PXR rs2472682 (A>C)이 전체 연구대상환자군 및 CYP2C9의 wild type (AA) 유전형을 가진 환자군 모두에서 warfarin 유지용량과 유의한 연관성이 있었으며 CC 유전형을 가진 환자들이 AA/AC 유전형을 가진 환자보다 평균 warfarin 용량이 약 0.8mg 낮게 나타났다. 다중선형회귀분석에서는 intron 부위 변이인 PXR rs2472682 와 CAR/HNF4α rs2501873/rs3212198 조합이 warfarin 용량 차이에 각각 1.3 %, 0.9 % 정도 기여하는 것으로 도출되었다. CAR/HNF4α /PXR rs2501873/rs3212198/rs2472682 조합에서 TT/CT,TT/AA,AC 유전형 조합을 가진 환자의 경우(6.4 ± 2.5 mg), 다른 유전형 조합을 가진 환자들 보다 (5.3 ± 1.7 mg; P =0.018) 평균 유지용량이 높았다. CYP2C9의 wild type (AA) 유전형을 갖은 환자들에게서만 분석한 결과에서도 TT/CT,TT/AA,AC 유전형을 가진 환자에서 warfarin 평균 유지용량이 약 1mg 정도 유의하게 높았다. 결론 연구결과 한국인 인공심장판막치환 환자에서 VKORC1, CYP2C9 뿐만 아니라, CYP2C9의 전사인자인 CAR, HNF4α, PXR 유전적 다형성 또한 warfarin 유지용량과 개체간의 차이를 설명하는 예측인자임을 확인 할 수 있었다.;Objectives: Constitutive androstane receptor (CAR), hepatocyte nuclear factor 4α (HNF4α) and pregnane X receptor (PXR) are key regulators of many drug-metabolizing enzymes including cytochrome P450 (CYP) 2C9. This study aimed to investigate a possible association between the genetic variations in CAR, HNF4α and/or PXR and stable doses of warfarin. Methods: A total of 201 patients with stable warfarin doses from the EwhA-Severance Treatment (EAST) Group of Warfarin were included in this study. The influence of genetic polymorphisms on stable warfarin doses was investigated by genotyping 11 single nucleotide polymorphisms (SNPs): vitamin K epoxide reductase complex 1 (VKORC1) rs9934438, CYP2C9 rs1057910, CYP4F2 rs2108622, CAR rs2501873, HNF4α rs3212198 and PXR (rs3814055, rs1403526, rs3732357, rs3732360, rs2276707 and rs2472682). Subgroup analysis was conducted on CYP2C9 wild-type homozygote allele (AA) carriers. Results: One PXR SNP of rs2472682 (A>C) exhibited significant association with stable warfarin doses in study population and subgroup; variant-homozygote carriers required significantly lower daily doses of warfarin than those carrying wild allele by about 0.8 mg. Approximate 43.7% of overall inter-individual variability in warfarin dose requirement was explained by multivariate regression model. VKORC1, CYP2C9, age, CYP4F2, PXR rs2472682 and CAR/HNF4α rs2501873/rs3212198 accounted for 29.6%, 5.9%, 3.7%, 2.3%, 1.3% and 0.9% of the variability, respectively PXR SNP of rs2472682 remained a significant factor in CYP2C9 wild-type homozygote carriers based on univariate and multivariate analyses. The combination of CAR/HNF4α/PXR SNPs of rs2501873/rs3212198/rs2472682 showed about 1 mg dose difference between grouped genotypes in study population and subgroup. Our results revealed that CAR, HNF4α and PXR could be a determinant of stable warfarin doses.