The functional study of GSK3β in TLR3 signaling

Abstract

Tumor necrosis factor (TNF) receptor-associated factor 6 (TRAF6) is critical for the production of inflammatory cytokines in various Toll-like receptor (TLR)-mediated signaling pathways. However, it is poorly understood how TRAF6 regulates TLR3 responses. Here, I demonstrate that GSK3β interacts with TRAF6 and positively regulates the TLR3-mediated signaling. Suppression of GSK3β expression or its kinase activity drastically reduced the production of inflammatory cytokines and the induction of c-Fos by decreasing extracellular signal-regulated kinase (ERK) and p38 phosphorylation. GSK3β physically associated with TRAF6 in a poly I:C-dependent manner. TRAF6 was determined to be a direct E3 ligase for GSK3β and TRAF6-mediated GSK3β ubiquitination was essential for poly I:C-dependent cytokine production by promoting the TRIF-assembled signaling complex.;Tumor necrosis factor (TNF) receptor-associated factor 6 (TRAF6) 는 다양한 Toll-like receptor (TLR) 과 관련된 신호 전달 과정에서 inflammatory cytokine을 생성하는 데에 있어 매우 중요한 adaptor 기능을 하는 것으로 알려져 있다. 그러나 TRAF6가 어떻게 TLR3 반응을 조절하는지에 대해서는 거의 알려진 바가 없다. 이 논문에서 우리는 GSK3β 가 TRAF6와 interaction하며 TLR3 관련 신호 전달 체계를 양성적으로 조절함을 보였다. GSK3β 의 발현이나 kinase 활성을 억제시켰을때, extracelluar signal-regulated kinase (ERK)와 p38의 phosphorylation을 감소시킴으로써 inflammatory cytokine의 생성과 c-Fos induction양을 극적으로 감소시켰다. 또한GSK3β는poly I:C 에 의해 TRAF6와 생리적으로 interaction을 하였다. TRAF6는 GSK3β의직접적인 E3 ubiquitin ligase로 보여지며, TRAF6에 의해 유도된 GSK3β의ubiquitination은 TRIF에 결합하는 신호 전달 complex를 증진시킴으로써 poly I:C에 의한 cytokine 생성에 필수적으로 작용하고 있다.