Study on the potential signaling pathways of translationally controlled tumor protein involved in the osteoclastogenesis

Abstract

Translationally controlled tumor protein (TCTP) plays important roles in a number of cellular processes, such as cell transformation, survival, growth, and differentiation and is regulated by various extracellular signals. Although thus far information regarding its functional importance in the physiology and pathology have been elucidated, the potential involvement of TCTP in cell differentiation has not been well studied. The present study is aimed to delineate the regulatory functions of TCTP in bone biology during the processes of differentiation of osteoblasts and osteoclasts. Our findings, based exclusively on the use of genetically modified mice and their derived primary bone marrow-derived macrophages (BMMs), indicate the novel role for TCTP in osteoclast differentiation in vitro and in vivo, implying the regulatory functions of TCTP in bone metabolism. As each of these processes is involved in bone homeostasis, TCTP appears to participate in the bone remodeling process. Previous observations, revealing the two-fold induction of TCTP mRNA during osteoclast differentiation, prompted us to investigate its involvement in osteoclast differentiation. The osteoclastogenicity of TCTP gradually expressed during osteoclast differentiation and was confirmed in mouse and human cells through a loss-of-function study, and also in animal models, including TCTP heterogenous mice and TCTP-overexpressing transgenic mice. Higher expression ratio between TCTP and p21 could represent TCTP-mediated phenotypical induction of osteoclast differentiation accompanied by p21 down-regulation attenuating the proliferation of osteoclast precursor cells.;골조직은 생체 내의 지지 조직으로 운동 기능 뿐 아니라 칼슘 저장고로써 칼슘 항상성 유지 등의 중요한 역할의 수행하고 있다. 또한 일생 동안 지속적으로 변하는 조직으로 1년마다 약 10%의 뼈가 교체된다. 골격기능을 유지하기 위해서는 골 흡수와 골 형성을 반복하게 되며, 이러한 현상을 “뼈의 재 조형” 이라 한다. “뼈의 재 조형은 조골세포와 파골 세포의 긴밀하고 유기적인 작용에 의해서 일어난다. 하지만 조골세포와 파골 세포의 유기적인 상호작용의 균형이 깨어지게 되면 골다공증, 골연화증, 골석화증, 파젯트병 등과 같이 골 관련 질환을 일으키게 된다. 이처럼 다양하게 발병하고 있는 골 질환을 치료하기 위해 여러 종류의 약물들이 개발되어있지만, 약물 치료는 치료 시간이 오래 걸리며, 복용 후 부작용 또한 무시할 수 없는 것이 사실이다. 골 세포의 관련하여 골 질환에 대한 연구가 많이 진행되고 있지만 아직까지 정확한 메커니즘이 밝혀져 있지 않다. TCTP는 세포 외의 다양한 신호에 따라 세포내의 발현 정도에 영향을 미치며, 그에 따라 세포의 증식이나 분화 등과 같은 여러 가지 기능을 가지게 된다. 골 조직 또한 조골 세포와 파골 세포의 분화가 중요한 역할을 하고 있으며, TCTP가 골 재형성에 어떤 영향을 미치는지에 대해서는 아직 밝혀지지 않았다. 본 연구에서는 세포의 증식이나 분화 등에 중요한 기능을 담당하는 TCTP를 RANKL 유도된 파골 세포에서 증가됨을 확인하였을 뿐 아니라, 그로 인해 파골 세포 분화의 표지 물질인 c-fos, NFATc1, TRAP의 발현도 증가됨을 단백질 수준에서 확인하였다. 또한 파골 세포의 분화에 TCTP가 중요한 역할을 하고 있음을 기능 획득 (gain of function) / 기능 손실 (loss of function) 의 실험을 통해 in vivo / in vitro 상에서 모두 확인하였다. 특히 TCTP knock-down에 의해 p21WAF1/CIP1이 증가함을 확인하였으며, 증가된 p21은 파골 세포 증식의 지연을 통해 분화를 강하게 억제함을 확인하였다. 이로써 TCTP는 p21을 조절함으로써 파골 세포 분화에 중요한 역할을 함을 보여주며, 나아가 파골 세포 관련 골 질환에 중요한 표적 물질이 될 수 있을 거라 기대한다.