Enantioselective Extraction of Amino Acids by Binol Aldehyde with Phenyl Ether Linkage

Abstract

Amino acid와 amino alcohol은 대표적인 chiral 물질이다. 광학적으로 순수한 amino acid는 의약품, 식품 생리활성 물질의 중간체 및 원제로 사용되는 중요한 물질이다. 이러한 amino acid 중에서 L-form은 자연적으로 얻어지지만 D-form은 자연적으로 얻어지지 않으므로 이들의 합성은 중요시되어왔다. 본 연구실에서는 이전에 박테리아 세포벽에 있는 alanine racemase의 활성화 자리인 pyridoxal 5’-phosphate (PLP)의 결합방식을 모사하여 (S)-[1, 1’-binaphthalene]-2-hydroxy-2’-phenylurybenzyl-3-carboxaldehyde (receptor 1) 를 개발하였다. ARCA (Alanine Racemase Chiral Analogue)라고 불리는 이 유도체는 amino acid와 imine 결합을 하여 RAHB를 이루고, 유도체의 uryl group과 amino acid의 carboxyl group 사이의 수소결합에 의해서 발생되는 C=N 주변의 입체 무리를 통해서 amino acid를 L-form에서 D-form으로 전환시킬 수 있다. 또한 shuttle process라고도 불리는 enantioselective liquid-liquid extrcation (ELLE) 기법을 이용하여 racemic amino acid에서 D-form을 선택적으로 잡아낼 수 있음을 확인하였다. 본 연구에서는 유도체의 선택성을 높이기 위한 일환으로 기존의 receptor 1의 benzyl ether 연결부위를 phenyl ether로 변경하여 receptor 2를 합성하였다. 이를 통해 receptor와 amino acid가 imine 결합을 했을 때, receptor의 uryl group과 amino acid의 carboxyl group과의 수소결합을 receptor 1과 달리 좀 더 단단히 고정시킬 수 있고, 이것이 선택성에 영향을 미칠 것이라 생각하였다. Receptor 2는 (S)-binaphtol-3-caboxylic acid (compound 4)로부터 7단계의 합성과정을 거쳐 만들어지며, 각 amino acid 별로 3.57-11.11의 입체선택성을 보였다. 이 수치는 receptor 1과 유사하지만 조금 낮은 수치였다. 이를 통해 receptor 2의 phenyl ether 결합은 아미노산의 carboxylic acid와 uryl group사이의 수소 결합 형성에 있어서 receptor 1의 benzyl ether 결합에 비해 적합한 구조는 아닐 것이라 예측된다. 더불어 receptor 2의 urea 일부를 imidazolium group으로 도입한 receptor 3를 합성하였다. Receptor 3의 imidazolium group은 receptor 2와 달리 (+) 전하에 의해 CRHB를 이루어 좋은 선택성을 보일 것이라 예상하였다. 하지만 예상과 달리 1.30-3.28의 낮은 입체선택성을 보였다. 이는 ELLE의 염기 조건에 의해서 imidazolium group이 수소결합을 할 때 donor로서의 능력을 잃기 때문으로 생각된다.;An amino acid is a representative chiral material. In particular, D-amino acids are used in food technology and pharmaceutical intermediates. Thus, many industrial fields are interested in the resolution of enantiomers of amino acids. In an effort to get optically pure D-amino acids, ARCA (Alanine Racemase Chiral Analogue), (S)-[1, 1’-binaphthalene]-2-hydroxy-2’-phenylury-benzyl-3-carboxaldehyde (receptor 1), has been developed based on the working principle of pyridoxal 5’-phosphate (PLP). Receptor 1 binds with amino acids by imine formation and acts as a chirality conversion reagent(CCR) for a wide range of underivatized amino acids. The enantioselectivities in the imine formation are arised by steric hindrances around the C=N bond, which are reinforced by a resonance assisted H-bond (RAHB) and an additional hydrogen bond between uryl group and carboxylate group of the amino acid. In addition, it shows moderate selectivity as a chiral extractant in Shuttle Process. Shuttle Process, enantioselective liquid-liquid extraction (ELLE), is one of the promising extraction process due to its low cost in energy consumption and advantage in scaling up. In this research, we have synthesized receptor 2 in an effort to search for new ARCA with better efficiencies, by changing the benzyl ether linkage of receptor 1 to phenyl ether linkage. Receptor 2 is synthesized starting from (S)-binaphthol-3-carboxylic acid (compound 4) over 7 steps. The D/L ratios of the extracted amino acids employing receptor 2, ranges from 3.57 to 11.11 which are similar to or slight lower than those of receptor 1. From the result, phenyl ether linkage is predicted to affect on the hydrogen bond between the carboxylate and the uryl groups not in a so favorable way compared to the benzyl ether linkage of receptor 1. Furthermore we have synthesized receptor 3 which involves an imidazolium group instead of the uryl group of receptor 2. We expected that it might provide the charge-reinforced H-bonds (CRHB), and show a high stereoselectivities. The receptor 3 showed low stereoslectivities ranging from 1.30 to 3.28, which may be attributable to the lost of benzimidazole group as a hydrogen bond donor because of the basic ELLE condition.