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조혈모세포 이식 후 발생하는 굴혈관폐쇄 증후군에서 Defibrotide의 치료 효과

Title
조혈모세포 이식 후 발생하는 굴혈관폐쇄 증후군에서 Defibrotide의 치료 효과
Other Titles
Therapeutic Effects of Defibrotide in Sinusoidal Obstruction
Authors
김지영
Issue Date
2014
Department/Major
임상보건과학대학원 임상약학전공
Publisher
이화여자대학교 임상보건과학대학원
Degree
Master
Advisors
이정연
Abstract
굴혈관폐쇄증후군(Sinusoidal obstruction syndrome, SOS) 또는 간정맥폐쇄질환(Hepatic veno-occlusive disease, VOD)은 조혈모세포이식 (Hematopoietic stem cell transplantation, HSCT)시 나타나는 주요 합병증들 중 하나이다. 지지요법이 주된 치료법으로 치료방법은 매우 제한적이다. SOS(또는 VOD)는 HSCT를 위한 고용량의 전처치요법 후에 발생할 수 있는 임상 증후군으로, 압통을 동반한 간비대, 체액저류, 체중증가 및 황달 등의 주 증상을 보인다. 일반적으로 이식 후 30일 이내에 발생하는 초기 이식관련합병증 중 하나로, 임상 진단기준에 의하여 진단하며 중증도는 후향적으로 평가 가능하다. HSCT후 SOS의 발생빈도는 0~60%까지 다양하게 보고되고 있으나, 평균 발생율은 14% 정도로 보고되고 있다. 경증의 경우는 비교적 예후가 양호하지만, 증상 발현양상이 중등도 이상에서 다기관의 부전이 보이는 경우는 이식 후 100일안의 사망률이 90%이상이다. 현재까지 효과적인 SOS 예방 또는 치료제로 FDA의 승인을 받은 약물은 없다. 과거에는 heparin, tPA (tissue plasminogen activator)등의 약물로 일부 환자에서 성공적인 치료가 보고된 바 있으나 중증 출혈이 발생할 수 있으며 출혈성 부작용 발생 시 20~50%의 높은 사망율을 보인다. 그런데 최근 SOS의 치료제로 사용되는 Defibrotide(DF)가 증상을 개선시키는 효과가 있음이 여러 연구들에서 보고되고 있다. 따라서, 현재로서는 SOS 발생의 위험인자를 적극적으로 제거하는 것이 가장 효과적인 예방법이나, HSCT 과정의 특성상 전처치가 차지하는 임상적 중요성이 높다는 점과 SOS발생과 전처치 강도의 연관성을 고려할 때, SOS의 예방과 함께 SOS 발생 시 DF 등의 약제를 사용한 치료를 시도해볼 수 있다는 것은 큰 발전이라고 생각된다.현재 DF는 희귀의약품(Orphan drug)으로 분류되어 관리된다. 이에 본 연구는 1991년 12월부터 2013년 12월까지 세브란스병원에서 HSCT를 시행받은 만 19세 이상의 성인환자 중 SOS를 진단받은 난치성 혈액질환자를 대상으로 하였다. DF 치료군(n=17)은 2006년 1월부터 2014년 2월까지 HSCT 후 발생된 SOS의 치료로 DF가 포함된 치료법을 하루 이상 시행받은 군으로 정의하였다. 대조군(n=25)은 1991년 12월부터 2005년 12월까지 HSCT 후 나타난 SOS에 대하여 기존의 치료방법과 지지요법을 시행받은 군으로 과거 대조군(historically controlled group)이다. 두 군 모두 전자의무기록 (electronic medical record, EMR)을 후향적으로 분석하였다. 환자 특성은 성별, 나이, 기저질환, 이식 당시의 질환별 병기, 공여자, 이식의 종류, 전처치 약제 등으로 나누어 분석하였고, DF 치료군은 약물의 투여용량과 투여기간을 분석하며, 대조군에서 시행된 다양한 치료법에 대해서도 치료제 및 치료법에 따른 임상특징을 살펴보았다. 치료효과 판정을 위해 총 혈청빌리루빈 치, 복부둘레, 체중, 영상검사결과 등의 검사 및 임상양상의 변화를 확인하였고, 임상경과에 미치는 영향을 분석하기 위해 이식 후 100일과 6개월의 비재발 사망률(non-relapse mortality, NRM), 무사건 생존율(event free survival, EFS) 및 추적관찰 기간까지의 총 생존율(Overall survival)을 평가하였다. 본 연구에서 SOS의 완전관해(complete response, CR)율은 DF 치료군에서는 13명(76.5%), 대조군에서는 12명(48%)이였다(p=0.13). 비재발사망에 관한 분석은 HSCT 후 발생하는 치료관련 합병증으로 사망하는 경우로 정의하고, 사망의 원인을 각각 나누어 그 빈도를 살펴 보았다. 양쪽 군 모두에서 가장 큰 사망원인은 SOS가 CR이 되지 않아 발생한 다기관의 부전(multiorgan failure, MOF)이였으며 MOF로 인한 100일이내 사망률은 DF 치료군에서는 4명(23.5%), 대조군에서는 12명(48%)이였다(p=0.19). HSCT후 100일의 비재발사망은 DF 치료군에서는 7명(41.2%), 대조군에서는 14명(56%)이였고, 그 이후부터 6개월 이내의 비재발사망은 양쪽 군 모두에서 없었다. HSCT후 6개월의 무사건생존은 DF 치료군에서는 5명(29.4%), 대조군에서는 7명(28%)이였다(p=0.76). DF 치료군 내에서 약 용량에 따른 CR을 분석하였는데, 25mg/kg/day를 사용한 그룹이 10mg/kg/day를 사용한 그룹보다 1.38배 높은 CR이 되는 경향을 보였으나, 유의적인 차이를 보이지는 않았다(OR: 1.38, 95% CI: 0.1-18.43). 또 SOS 치료약물의 마지막 투여 일의 총 혈청빌리루빈 치의 중앙값은 DF치료군에서는 1.5mg/dl (range 0.5-20.7, IQR 1.1-3.7)였고, 대조군에서는 5.2mg/dl (range 1.1-51.1, IQR 2.9-12.8)였다(p=0.04). DF치료군에서 총 혈청빌리루빈이 유의하게 감소되고 일찍 안정화되었고 DF의 사용과 관련된 약물 부작용은 관찰되지 않았다. DF 치료군과 대조군에서 CR에 도달하지 못한 각각 4예, 13예 모두 SOS로 인한 합병증으로 50일 이내에 사망하였다. 그러므로 HSCT의 성공과 난치성 혈액질환의 궁극적인 치료를 위해 이식 초기에 발생하는 치명적인 합병증인 SOS의 증상이 나타나면 조기에 적극적으로 치료하는 것이 필수적이고, 치료약제로 DF의 사용은 긍정적인 결과를 가져올 것이라고 여겨진다.;Background : Sinusoidal obstruction syndrome (SOS), also known as hepatic veno-occlusive disease (VOD) is one of the major morbidity and mortality after hematopoietic stem cell transplantation(HSCT). The occurrence of SOS has been reported in up to 60% and mean incidence of SOS has been reported to be 14%. Severe VOD is associated with an all-cause mortality of over 90% by +100 days post HSCT. Therapeutic options for severe SOS are limited and outcomes are bleak. Clinical trials using systemic thrombolytics or anticoagulants have been associated with excessive bleeding complications, and have not improved survival. It has been shown that the most promising agent to date is defibrotide(DF), a novel polydeoxyribonucleotide with antithrombotic, anti-ischemic, anti-inflammatory, anti-adhesive and thrombolytic properties but no major bleeding risk. We evaluated clinical characteristics of patients with SOS, clinical manifestations and therapeutic response of SOS to DF in our transplant patients. Methods : 928 cases received HSCT during 22-year period from December 1991 to December 2013. 17 patients who were diagnosed with SOS after HSCT between January 2006 and December 2013 were given DF as SOS treatment and were compared with 25 historical controls between December 1991 and December 2005. Control group received thrombolytic therapy based recombinant tissue plasminogen activator(t-PA). Eligible patients were older than 19 years who had undergone HSCT. This study was approved by Severance Hospital institutional review board (number 4-2014-0218). Results : In the DF group, overall complete response(CR) and six-month events-free survival(EFS) rates were 76.5% and 29.4%. In the control group overall complete response (CR) and six-month events-free survival (EFS) rates were 51.9% and 22.2%. There was no significant difference between treatment groups. CR rates were numerically higher in the DF group than the control group. Early stabilization or decreased bilirubin was associated in DF group, with significant difference between treatment groups (p=0.04). In the DF group, DF subset groups regarding 10 or 25 mg/kg/day also appear effective in treating moderate or severe SOS following HSCT. The increased odds(OR=1.38) of CR among DF subset groups with DF’s dose 10mg/kg/day at baseline dose not reach statistical significance (95% CI 0.14 to 18.43). Nevertheless, our results seem to be consistent with the noted more effective CR in 25mg/kg/day than 10mg/kg/day numerically. Conclusions : Sinusoidal obstruction syndrome can be successfully treated and stabilized early with DF in significant proportion of cases. The patients who have risk factors for development of severe SOS and manifestation of SOS should be treated early in the course of the disease. There is no approved therapy or prophylaxis for SOS, standard therapy for SOS is supportive. Our results suggest that use of DF as treatment of SOS might be an effective management of SOS and reduction death associated MOF.
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