침습성 진균감염 환자에서 Voriconazole의 초기혈중농도에 영향을 미치는 인자들

Abstract

Invasive fungal diseases(IFD)는 골수억제성 화학요법(myelosupressive chemotherapy)이나 동종조혈 줄기세포이식(allogenic stem cell transplant)을 받은 급성 백혈병(acute leukemia) 등 면역저하환자들의 생명을 위협하는 중증 감염이다. 그 중에서 가장 흔히 나타나는 침습성 폐 아스페르길루스증(invasive pulmonary aspergillosis: IPA)은 치료실패율이 높은 질환이다. 2세대 triazole antifungal agent 인 voriconazole은 yeast와 mold에 광범위한 항진균력을 가지며 2002년 도입 후 amphotericin B deoxycholate와 비교한 대규모 임상시험에서 voriconazole군에서 우월한 치료결과가 증명되어 침습성 아스페르길루스증 (invasive aspergillosis: IA) 을 치료하는 1차 선택약제로 사용되고 있다. Voriconazole은 경구투여로 정맥투여와 동등한 높은 생체이용률(96%)을 가지고 있으나 cytochrome P450(CYP 450) system에 의해 간에서 광범위하게 대사되는 약물이므로 성인에서 CYP genetic polymorphism, 간질환, 나이, 병용약물 등으로 인한 non-linear pharmacokinetics profile을 가지고 있는 약물이다. IFD 환자에서 이런 특성이 있는 voriconazole의 치료효과를 최대화하고 부작용을 최소화하기 위해 voriconazole 혈중농도를 1-5.5mcg/ml로 유지하는 therapeutic drug monitoring(TDM)을 하는 것이 권장되어 있다. 본 연구에서는 invasive fungal infection 환자에서 voriconazole 투여 시 voriconazole의 초기혈중농도에 영향을 미치는 인자들에 대해 조사하였다. 연구방법은 2013년 5월부터 2014년 4월까지 가톨릭대학교 서울성모병원에서 invasive fungal infection의 예방 및 치료를 위해 voriconazole을 투여 받은 142명의 환자를 대상으로 voriconazole 혈중농도를 추적하고, 의무기록을 통한 후향적 조사로 voriconazole의 초기혈중농도에 영향을 미치는 인자들을 분석하였다. 연구결과 정맥(IV)투여군이 경구(Oral)투여군에 비해 초기 voriconazole 혈중농도가 높았고(P=0.01), albumin 수치 상승에 따라 혈중농도가 낮아진 음적인 연관성이 나타났다(P=0.02). 또한 voriconazole이 fluconazole 투여 후 24시간 이내에 투여된 군과 24이상 경과 후 투여된 군을 비교한 결과는 24시간 이내에 투여된 군이 voriconazole 혈중농도가 높은 것으로 나타났다(P=0.04). Voriconazole을 invasive aspergillosis(IA) 치료에 사용 시 투여경로 및 albumin 수치가 초기혈중농도에 영향을 미치므로 이것을 고려한 투여경로 선택 및 용량설정이 필요하며, voriconazole을 치료과정의 2차 치료제로 투여할 경우 1차 약물로 투여된 항진균제, 특히 fluconazole투여 후 24이내에 voriconazole을 투여할 경우 voriconazole 혈중농도 상승이 우려되므로 앞에 투여된 fluconazole의 투여여부와 시간을 주의할 필요가 있다. 이점을 토대로 각 환자에 맞는 투여량을 설정함으로써 치료실패율이 높은 IA의 치료효과를 높이고 부작용을 감소하는데 TDM이 큰 도움이 될 것으로 사료된다.;Background Voriconazole is a second-generationtriazole anti fungal medication that is generally used to treat serious, invasive fungal infections, is available in oral or intravenous formulations and is currently considered first-line therapy for invasive aspergillosis. Voriconazole exhibits highly variable, non-linear pharmacokinetics and is associated with a narrow therapeutic range. Current voriconazole use guideline recommends therapeutic drug monitoring in order to maintain optimal activity, however it is not established to perform the TDM routinely at the field of clinical practice in Korea. This study aimed to investigate the factors affecting initial concentration of voriconazole in patients with invasive fungal infection. Methods Seventy-two patients, who were administered voriconazole for invasive pulmonary aspergillosis, were examined retrospectively in the Catholic university of Korea, Seoul St. Mary’s hospital with a certain period of time Results The mean trough concentration of voriconazle for total seventy-two patients was 2.38±1.86mcg/ml (mean±SD). Forty-four patients (61.1%) are ranged with 1-5.5 mcg/mL, twenty-two patients (30.5)% are ranged as low concentrations (under 1mcg.mL), and six patients (8.4%) are out of range with over 5.5 mcg/mL With a context of the route of administration, the mean concentration with intravenous form of forty-six patients is doubled than that of oral form oftwenty-eight patients, 2.93 mcg/mL and 1.43 mcg/mL respectively, and is statistically significant (p=0.01). Other factors such as serum albumin level (p=0.02), administration time after fluconazole (p=0.04) are co- related with initial trough concentration of voriconazole with a statistical significance. Conclusion The initial voriconazole trough concentration should be strongly coupled with administration routes, serum albumin level and the time of administration of voriconazole after fluconazole. Thus, therapeutic drug monitoring for using voriconazole in patients with invasive fungal infection is recommended, especially with special populations such as children, and elderly, due to the fact that the voriconazole has the unstable, non-linear pharmacokinetic parameters.