Add on therapy로 사용된 Golimumab으로 치료한 류마티스 관절염 환자에서 발생한 심각한 감염의 발생 위험도

Abstract

Objective: To assess the extent to which golimumab, anti-tumor necrosis factor (TNF) antibody therapies may increase the risk of serious infections in patients with rheumatoid arthritis by performing a meta-analysis to derive estimates of sparse harmful events occurring in randomized controlled trials of anti-TNF therapy. Data Sources: A systemic literature search of Pubmed, Ovidmedline, Cochrane library was conducted, and we extracted data from the inception of the analysis until December 2013. Five trials met the inclusion criteria for the meta-analysis. Results: A odds ratio (OR) was calculated for serious infections (requiring hospitalization or intravenous antibiotic therapy), comparing golimumab, anti-TNF antibody and methotrexate(MTX) to placebo and MTX. The OR for serious infections was 1.86[1.41,2.87](P<0.05) in patients with high-dose golimumab for more than 1 year. Conclusion: There is evidence of a dose-dependent increased risk of serious infections in patients with rheumatoid arthritis treated with golimumab, anti-TNF antibody therapy for more than 1 year. The formal meta-analysis with sparse adverse events data from randomized controlled trials serves as a tool to assess harmful drug effects.;서론: 류마티스 관절염(Rheumatoid arthritis, RA)은 전신성 염증성 질환으로 전체 인구의 약 1%에서 관찰되며, 통상 초기에는 활막염으로 시작하여 만성적으로 진행하는 다발성 관절염 증상을 특징으로 한다. 주로 손, 무릎, 발 등의 synovial joints의 염증반응으로 인한 연골과 뼈에 손상을 가져온다. TNF-α는 우리 몸의 여러 proinflammatory cytokine을 유도하고, leukocyte 침윤과 neutrophils와 eosinophils의 활성화에 필요한 adhesion molecules의 발현에 관여한다. RA환자들의 synovial fluid에서 이런 염증반응을 매개하는 높은 농도의 cytokines이 관찰되었다. 따라서 이러한 TNF-α의 작용을 차단하면 많은 pro-inflammatory mediators로 인한 염증반응을 억제하므로 TNF-α는 RA치료의 중요한 target이 된다. RA치료의 최종적인 목표는 염증의 remission(관해) 도달에 있다. Golimumab은 최근 새롭게 개발된 항TNF(anti-tumor necrosis factor) 제제로서 TNF-α에 높은 친화성과 특이성을 가진 약제이다. 이러한 작용기전을 통해서 인체에 투약했을 때 TNF-α의 작용을 차단하게 된다. 비교적 반감기가 길어서 4주에 한번씩 피하주사 하는 golimumab은 adalimumab (2주에 1회 피하주사), etanercept (일주일에 1-2회 피하주사), infliximab (4-8주마다 1회 정맥내 주사) 등의 약물과 비교해서 편리한 투약 스케줄을 따를 수 있다는 장점이 있다. 또한 100% humanized monoclonal antibody를 사용하면 이론적으로 사람에게 투약되었을 때 allergic reaction이나 주사로 인한 injection site reaction이 훨씬 줄어들 것으로 기대된다. 류마티스 관절염 환자의 경우 면역에 관계하는 기저 질환 혹은, immunomodulatory 약제의 복용을 원인으로 건강한 대조군에 비해 감염에 대한 위험도가 높다고 일반적으로 알려져 있다. 또한 류마티스 환자를 대상으로 한 무작위 배정 연구(randomized controlled trial, RCT)에서 golimumab을 투약한 후 심각한 감염 부작용(감염 치료를 위해 입원을 필요로 하거나, 비경구적 약물투여가 필요한 경우)이 발생한 사례가 종종 보고되고 있다. 따라서 저자는 류마티스 관절염 환자를 대상으로 한 무작위 배정 연구를 바탕으로 golimumab으로 인한 심각한 감염의 위험도를 메타분석으로 조사하고, 기존에 널리 사용되고 있는 세 가지 항TNF 약물을 대상으로 심각한 감염 위험도를 조사한 연구와 비교하여 golimumab의 안전성 및 효용성에 대해 평가해 보고자 한다. 연구 방법 : 기존에 출판된 연구 검색은 Pubmed, Ovid medline, Cochrane library의 세가지 electronic database를 이용하였다. 류마티스 관절염의 mesh term인 "arthritis, rheumatoid" 과 "golimumab” 을 검색어로 설정하여 2013년 12월까지 출판된 모든 연구들을 검색하였다. 기본적으로 검색은 영어로 abstract 접근이 가능한 연구를 바탕으로 하였다. 메타 분석에 포함될 연구를 추리는 과정은 저자 외 독립적인 2명의 검토자가 함께 하였다. 검색한 결과에서 최종적으로 메타 분석에 포함될 RCT(Randomized Controlled Trial) 연구를 10개로 추린 다음, 각 연구별로 참여한 환자 군을 분석하고 심각한 감염이 나타난 환자 수(number of patients)를 표로 정리하였다. 약제 투약으로 심각한 감염의 위험을 나타내는 결과는 placebo-controlled 된 연구, 약제 투약기간이 1년 미만인 연구, 약제투약기간이 1년 이상인 연구로 구분하여 나타내었다. 또한 golimumab의 용량에 따른 심각한 감염의 위험도도 함께 분석하였다. 더불어 이번 메타 분석에 포함된 각 연구들의 비뚤림 위험도도 조사해보았다. golimumab으로 인한 심각한 감염의 위험도는 review manager 5.2를 사용하여 Mantel-Haenszel(M-H) fixed, 95% confidence interval을 바탕으로 한 forest plot으로 나타내었고, 각 연구들의 비뚤림 위험도는 review manager 5.2에서 접근 가능한 cochrane RoB(Risk of Bias) tool을 사용하여 나타내었다. 결과: 환자들의 early escape가 있기 이전인 placebo-controlled study를 대상으로 한 결과는 심각한 감염발생의 total odds ratio가 1.5[0.69,3.28]이고 연구 간 이질성(heterogeneity)는 없는 것으로 나왔다. Early escape를 포함한 연구기간이 1년 미만(52주 이내)인 study를 대상으로 한 결과는 1.18[0.60,2.31] 이고 연구 간 이질성(heterogeneity)는 없는 것으로 도출되었다. 연구기간이 1년 이상인 study를 대상으로 분석한 결과, 연구 간 이질성(heterogeneity)은 없었으며, total odds ratio는 2.98[1.87,4.75]로 통계적으로 유의한 결과가 나왔다. 한편, golimumab의 투약용량에 따른 심각한 감염 발생위험도를 분석한 결과, 약물투약기간이 1년 이상인 연구를 대상으로 메타분석하였을 때 heterogeneity가 0이며 1.86[1.41,2.87](P<0.05)으로 통계적으로 유의한 결과가 나왔다. 하지만 본 연구에 포함된 대부분의 RCT 연구들은 early escape하는 군들을 포함하고 있어, 연구에 포함된 각각의 그룹의 n수를 정확히 설정하기 어렵고, 특히 본 연구에서는 처음에 placebo에 포함된 군의 사람들은 끝까지 placebo군의 n수에 포함시켰으나, placebo군의 대부분의 사람들은 golimumab 투약군으로 이동하였기 때문에 placebo군의 인원을 설정하기에 무리가 있다. 이 점이 본 연구의 가장 큰 한계점이라 하겠다. 결론: 본 연구를 통해서 저자는 golimumab의 투약기간이 1년 미만인 경우에는 약물과 심각한 감염 발생의 상관성을 관찰하지 못했으나, 투약기간이 1년 이상이 되거나 약물의 용량이 높아짐에 따라 placebo군에 비해 심각한 감염의 발생 위험이 높아지는 것을 확인할 수 있었다. 따라서 golimumab을 고용량으로 장기간 사용하는 경우에는 이러한 심각한 감염의 위험성을 사전에 인지하고 환자 치료에 임해야 할 것이다.