Interleukin-6 antagonists 개발을 위한 benzoxazole 유도체의 합성 및 활성연구

Abstract

Interleukin-6 (IL-6) 활성 이상에 의해 유발된 염증관련 질환은 최근 그 환자수가 급속히 증가하고 있는 추세이다. 류마티스 관절염, 골다공증, 동맥경화, 당뇨로 대표되는 대사성질환의 치료약 개발이 전 세계적으로 연구되고 있으나 아직까지 그 치료제 개발이 미비한 상태다. 최근 이러한 대사성질환의 발병 및 진전이 염증 반응과 깊은 관련이 있으며 중요한 원인 인자로 IL-6가 주목되고 있다. 이에 따른 다양한 질환의 기초적인 연구는 수행되고 있으나 아직까지 그 발병기작이 분명하지 않은 것이 많다. 이는 IL-6의 활성 저해에 의해 발생하는 다양한 생명현상에 대한 연구에서 특이적으로 IL-6의 활성을 저해하는 저분자 물질의 개발이 부진한 것에 기인한다. 그러므로 대량합성이 가능하고 특이적으로 IL-6의 활성을 저해하는 저분자 화합물을 개발한다면 IL-6와 관련질환과의 상관성을 보다 정확하게 규명할 수 있다고 여겨지며 개발된 화합물을 이용한 의약품 개발로의 응용도 가능하리라 본다. 이에 본 연구에서는 IL-6활성 저해역할을 할 것이라 예상되는 benzoxazole을 기본 골격으로 하는 다양한 물질을 디자인하여 합성하였다. 이 중 16종의 물질을 선별하여 약효를 평가하였으며 80%이상의 저해도를 갖는 물질 6종의 MTT assay를 실시하여 세포독성을 확인하였다. 상대적으로 약효가 좋고 세포독성이 낮은 물질 3f와 7b의 IC_(50)가 micromol 범위의 in vitro 활성을 갖는 것을 알 수 있었다. 이러한 결과를 바탕으로 구조-활성 상관관계를 좀 더 명확히 연구한다면, 앞으로 효과가 뛰어난 IL-6 활성 저해제를 개발할 수 있을 것으로 기대된다.;Interleukin 6 (IL-6), which was originally identified as a B-cell differentiation factor, is now known to be a multifunctional cytokine that regulates the immune response, hematopoiesis, the acute phase response, and inflammation. Deregulation of IL-6 production is implicated in the pathology of several disease processes. Increased IL-6 levels are observed in several diseases, including rheumatoid arthritis (RA), systemic-onset juvenile chronic arthritis (JCA), osteoporosis, and psoriasis. This finding provides a rational explanation for a causative role of IL-6 in autoimmune diseases. The proinflammatory activities of IL-6 might act as a molecular link to inflammation-related cancers. Thus, IL-6 has emerged as an important target molecule in the therapy of human diseases. In order to develop IL-6 antagonists, benzoxazole derivatives were designed and synthesized. The inhibitory activities of novel compounds were evaluated by in vitro assay and a MTT assay. Two compounds, N²-(4-ethylphenyl)benzo[d] oxazole- 2,5-diamine (3f) and N-(2-(4-ethyl phenylamino)benzo[d]oxazol-5-yl)benzamide (7b), showed encouraging in vitro efficacy (IC_(50) = 18.9 μM and 5.8 μM, respectively). These compounds are suggested to be potential leads for future IL-6 antagonists.