신경병증성 통증 치료제 개발을 위한 Voltage-gated sodium channel 차단제의 합성 및 HYP-1의 전기생리학적 작용기전 연구

Abstract

Voltage-gated sodium channels (VGSCs) are transmembrane proteins that response to changes in membrane potential to enable selective permeability for sodium ions. VGSCs are thought to play a role in neuropathic pain. Because few effective therapies exist, anticonvulsants, cardiac arrhythmias or topical anesthetics are often used to treat neuropathic pain. However, these drugs do not have subtype selectivity, penetrate central nerve system, and give rise to adverse effect. So I report here the synthesis of a novel series of VGSC blockers modified from developed subtype selective VGSC blockers. And this study described the electrophysiological examination of a novel compound, 2-(2-(4-((4-chlorophenyl)(phenyl)methyl)piperazin-1-yl)-2-oxoethylamino)-N-(3,4,5-trimethoxybenzyl)acetamide (HYP-1), on the sodium currents of the rat dorsal root ganglia (DRG) sensory neuron. HYP-1 showed high inhibition activity on rat sodium channel (site 2) and had anti-nociceptive properties in animal models of inflammatory and neuropathic pain. The blocking of the sodium channel by HYP-1 was nonselective and concentration dependent with IC50 value of 4.12 mcM. HYP-1 did not plug into the pore of the sodium channel and altered the gating kinetics of the sodium channel. This feature of HYP-1 is different from other usual sodium channel blockers and may explain its anti-nociceptive effects. HYP-1 is suggested to be potential lead for future neuropathic pain drug development.;Voltage-gated sodium channel은 막전위의 변화에 따라 Na 이온을 선택적으로 투과시키는 막단백질로 9가지 subtype이 밝혀졌으며 신경병증성 통증 치료제의 target으로 주목받고 있다. 신경병증성 통증은 말초신경계 또는 중추신경계에 원발성 병소가 있거나 신경기능의 장애가 원인이 되어 나타나는 통증이다. 현재 항경련제, 항부정맥제, 국소마취제 등이 치료제로 사용되고 있으나 이 치료제들은 subtype 선택성이 부족하며 CNS를 통과하여 여러 전신부작용을 나타낸다. 이에 따라 현재 개발되고 있는 subtype 선택적인 Na channel 차단제들의 pharmacophore를 응용하여 biaryl과 그 유사 구조를 핵심으로 한 3가지의 작용기로 치환된 새로운 Na channel 차단제 26종을 합성하였다. 그리고 본 연구실에서 Na channel 차단제로 개발된 2-(2-(4-((4-chlorophenyl)(phenyl)methyl)piperazin-1-yl)-2-oxoethylamino)-N-(3,4,5-trimethoxybenzyl)acetamide (HYP-1)의 작용기전을 전기생리학 실험도구인 voltage-clamp를 이용하여 연구하였다. HYP-1은 Na channel에 친화도가 높고 동물실험에서 진통효과가 확인된 바 있다. 실험 결과 이 물질은 rat DRG의 Na channel을 비선택적으로 차단하였고 IC_(50)값은 4.12 mcM로 얻어졌다. 그 기전은 단순한 pore block이 아닌 gating kinetics에 대한 영향이 원인인 것으로 밝혀졌다. HYP-1은 더 potent하고 안전한 신경병증성 통증 치료제를 개발하는데 있어 중요한 선도물질이 될 것이다.