PKDCC is a secreted tyrosine kinase required for extracellular matrix regulation

Abstract

Protein phosphorylation is a universal mechanism to regulate intracellular and extracellular processes. Although the function of intracellular tyrosine and serine/threonine kinase has been studied extensively, no secreted tyrosine kinase has been identified, to date. I examined putative protein kinase PKDCC emerged from literature as a promising candidate for a secreted tyrosine kinase that phosphorylates secretory pathway protein. A particularly striking pattern is the occurrence of phosphotyrosine at the motif GYPK in the hemopexin domain of a wide range of secreted hemopexin domain proteins, particularly matrix metalloproteinases (MMPs). The putative autophosphorylation site as occurring at the motif GYTK of PKDCC, similar to the motif GYPK that I have identified as phosphorylated in MMPs, suggesting a potential connection between this putative autophosphorylation and the reported tyrosine phosphorylation of MMPs. I identified that PKDCC is a secreted protein tyrosine kinase, and that both luminal translocation and secretion of PKDCC from the cell are dependent of the signal peptide. And I also identified a several extracellular substrates for PKDCC, including but not limited to hemopexin domain containing MMPs. These established a mechanistic basis for tyrosine phosphorylation of secreted proteins, and a novel and potentially very widespread mechanism for matrix regulation.;단백질의 인산화는 세포 내외의 과정을 조절하기 위한 보편적인 메커니즘이다. 세포내의 tyrosine과 serine/threonine kinase의 기능은 잘 연구되어있지만 지금까지 분비되는 tyrosine kinase에 대해서는 알려져 있는 것이 없다. 나는 분비경로 단백질을 인산화시키는 분비되는 tyrosine kinase에 대한 유망한 후보인 PKDCC라는 단백질 kinase를 연구하였다. 특히 눈에 띄는 양식은 특히 matrix metalloproteinases (MMPs)와 같은 hemopexin domain을 가지고 있는 광범위한 단백질의 hemopexin domain의 GYPK motif에서 일어나는 인산화이다. GYPK motif와 유사한 PKDCC의 GYTK motif에서 일어나는 자기인산화 위치는 이 자기인산화와 보고된 MMPs의 tyrosine 인산화 사이에 관련성을 보여준다. 나는 PKDCC가 분비되는 tyrosine kinase 단백질인 것과 내강의 위치변경과 세포로부터의 PKDCC의 분비가 신호 peptide에 의해서임을 밝혔다. 그리고 나는 또한 MMPs를 포함하는 hemopexin domain 단백질에만 국한되지 않은 여러 가지 세포 외 기질들을 밝혔다. 이 연구는 분비되는 단백질의 tyrosine 인산화에 대한 기작론적 기반과 새롭고 잠재적으로 매우 광범위한 matrix 조절에 대한 기작을 규명했다.