Renoprotective mechanism of daumone in aged mice

Abstract

Oxidative stress has been considered as a major contributor underlying aging process and kidney is one of the most susceptible organs to aging. Mitochondria and peroxisomes are both involved in fatty acid metabolism producing ROS as byproducts. To maintain cellular redox homeostasis, they also have ROS-detoxifying antioxidant systems. It is reported that deterioration in these organelles is closely connected to aging process through increasing oxidative stress. Daumone, a pheromone secreted by Caenorhabditis elegans, forces them to enter the dauer stage, a long-lived stress-resistant stage, when facing inadequate growth conditions. Since, our previous studies demonstrated that daumone increased the survival in mice, this study evaluated the mechanism of daumone in kidney aging. In old mouse kidney, daumone attenuated aging-related phenotypes including senescence-associated β-galactosidase activity, kidney hypertrophy, oxidative stress and mitochondrial and peroxisomal dysfunction evidenced by decreases in antioxidant enzymes and β-oxidation enzymes. Furthermore, in mProx24 cells (mouse proximal tubular epithelial cells), daumone pretreatment effectively recovered the antioxidant enzymes, β-oxidation enzymes and mitochondrial and peroxisomal biogenesis under palmitic acid or H2O2-induced stress. Collectively, these data suggest anti-aging effects of daumone might be achieved by reducing oxidative stress through promoting mitochondrial and peroxisomal biogenesis to recover antioxidant and β-oxidation capacities disrupted in aging kidney.;산화성 스트레스는 노화 유발의 핵심적인 인자로 널리 받아들여져 왔으며, 신장은 노화에 민감한 장기 중 하나이다. 미토콘드리아와 퍼옥시좀은 지방산 대사를 하는 가장 대표적인 두 개의 세포 내 소기관으로 지방산 대사를 통해 부산물로 활성산소종을 생성하게 된다. 이에 따라 이 두 소기관은 생성된 활성산소종을 제거하기 위한 항산화활성 체계도 갖추고 있다. 미토콘드리아와 퍼옥시좀의 손상은 이러한 항산화체계를 무너뜨림으로서 활성산소종을 증가시켜 노화를 더욱 촉진하게 된다고 알려져 있다. 예쁜꼬마선충은 적절치 못한 성장 환경에서 다우어 단계로 들어가서 스트레스에 견디며 오래 생명을 연장시킬 수 있는데, 이 때 분비되는 페로몬이 다우몬 이다. 이전 연구에서 다우몬이 생쥐의 수명을 연장시킬 수 있음이 증명되었기 때문에, 이번 연구에서는 신장 노화에 다우몬이 미치는 영향과 그 기전을 알아보려고 하였다. 늙은 생쥐 신장에서 관찰된 노화 연관 베타 갈락토시데이즈 활성화, 노화로 유도된 신장 비대, 그리고 증가된 산화성 스트레스는 다우몬 투여에 의해 의미 있게 개선되었다. 또한, 늙은 생쥐 신장에서 항산화 효소의 감소와 지방산 베타 산화 효소의 감소로 확인된 미토콘드리아와 퍼옥시좀의 기능 장애가 다우몬 투여에 의해 효과적으로 회복되었다. 생쥐 근위세뇨관 세포인 mProx24 세포에서 팔미트산과 과산화수소로 유도된 산화성 스트레스로 인하여 유도된 항산화 효소 발현 억제, 지방산 베타 산화 효소 발현 억제, 그리고 미토콘드리아와 퍼옥시좀의 생체 내 합성 저하가 다우몬 전처리에 의해 모두 유의적으로 회복되었다. 결론적으로, 이번 연구 결과를 통해 다우몬이 노화된 신장에서 저하된 항산화 기전과 지방산 산화 기전을 회복시킴으로서 산화성스트레스를 감소시켜 항노화 효과를 일으킨다고 생각된다. 또한 이 작용은 저하된 미토콘드리아와 퍼옥시좀의 기능과 생체 내 합성을 증진시킴으로서 일어난다고 보여진다.