단일 기관의 자발적 보고로 수집한 단클론항체의약품의 약물유해사례 양상 분석

Abstract

배경: 약물감시(Pharmacovigilance)는 시판 전 수행한 임상시험이 시험기간과 대상 집단의 한계성으로 해당 약물의 유해사례에 대한 충분한 정보를 제공하지 못함에 따라, 미지의 약물유해반응에 대한 실마리정보(signal)을 찾아내고, 예방 가능한 유해사례를 효과적으로 중재하기 위하여 시행되고 있다. 단클론항체(monoclonal antibody; MAb)의약품은 전세계 처방의약품 시장에서 가장 빠른 매출 성장 속도를 나타내고 있는 의약품이다. 단클론항체의약품은 화학합성의약품에 비하여 안전성이 우수하다고 알려져 있으나 종종 심각한 유해반응이 보고되기도 한다. 목적: 국내의 단일 지역의약품안전센터에서 수집된 단클론항체 유해사례를 통하여 발생율을 추정하고 약제별, 투여횟수별 발생 양상, 중대한 유해사례(serious adverse event; SAE)의 발생 양상을 분석하고자 하였다. 특히, rituximab에 의한 유해사례의 실마리정보(signal)를 탐지하고, 이 가운데, 백혈구장애(white cell disorder)의 예측인자를 찾아냄으로써 사전에 예방할 수 있는 방안을 모색해보고자 하였다. 연구 방법: 2010년 9월부터 2012년 2월까지 세브란스 지역의약품안전센터에 보고된 자발적 약물부작용 신고자료 중 인과관계가 possible 이상 (WHO-UMC 기준)으로 평가된 사례를 수집하였다. 원인 약제가 MAb인 사례와 non-MAb인 사례를 비교하여 유해사례 보고 현황을 파악하고, 처방량을 바탕으로 유해사례 발생율을 추정하였다. 약물 유해사례의 임상증상과 유형, 투여횟수 등을 후향적 방법을 통하여 조사하였다. 중대한 유해사례로 평가된 사례는 문헌고찰을 통해 집중적으로 살펴보았다. Rituximab에 의한 약물 유해사례의 실마리정보를 데이터마이닝 지표인 보고오즈비와 보고분율비를 통해 탐지하였으며, 이 가운데 rituximab에 의한 백혈구장애는 환자의 성별, 나이, lactate dehydrogenase (LDH), 횟수 등을 조사하여 위험인자를 예측하였다. 결과: MAb의 유해반응 보고발생율은 처방환자대비 7.39%였으며 보고된 사례의 28.16%가 SAE로 평가되었다. Chimeric Ab의 보고발생율이 11.37%로 가장 높았으며 표적분자별로는 CD20을 타깃으로 하는 MAb의 발생율이 29.14%로 가장 높았다. 성분별로는 rituximab에 의한 약물 유해반응의 보고발생율이 가장 높았다. 환자의 기저질환으로는 종양환자에서 높은 보고발생율을 보였고 연령이 증가할수록 발생보고율이 유의하게 높았다. MAb에 의한 약물유해사례의 증상으로 백혈구장애, 피부질환이 가장 많이 보고되었다. 약물 유해사례 Type별로는 Type α로 분류되어질 수 있는 약물 유해사례가 53.47%로 가장 많았고 초회 투여시 가장 빈번하게 발생하였다. Rituximab의 유해사례 실마리정보로 백혈구감소증, 빈혈, 혈소판감소증이 유의한 실마리정보로 탐지되었다. Rituximab에 의한 백혈구장애의 심각도를 예측할 수 있는 위험인자로는 연령, LDH와 상관관계가 있는 것으로 분석되어졌다. 결론 및 고찰: MAb의 유해사례는 non-MAb과 비교하여 절대적인 보고 수는 많지 않으나, SAE 보고분율이 높아 주목할 필요가 있다. 본 연구는 여러 제한 점에도 불구하고 MAb에 의한 유해사례의 양상을 분석하였다는 점에서 의의를 둘 수 있겠다. 추후 국가적 다기관 연구를 통하여 더 많은 연구가 진행되길 바란다. ;Background: “Pharmacovigilance” is essential to detection of signal of unknown or insufficiently documented adverse effects and distribution of information about adverse effects that they occur less frequently. Market of Monoclonal antibody (MAb) is fastest growing in the world. MAb is consider safer than non-MAb. However, sometimes it can trigger serious and sometimes life-threatening side effects Object: This study was to estimate the incidence of adverse drug reaction (ADR) induced MAb and analyse that cases using the spontaneously reported data from Severance regional pharmacovigilance center. Specially, this study focused on serious adverse events (SAE) and white cell disorder induced rituximab Method: From Severance regional pharmcovigilance database. We selected the reports assessed as ‘possible’, ‘probable/likely’, ‘certain’ by WHO-UMC casualty criteria between Sep, 2010 and Feb, 2012. We analyzed incidence, character of patients (age, sex and baseline disease), symptom and seriousness of ADR of MAb. And data mining was used to analyze the reports of rituximab. The relationship between grade of severe white cell disorder induced rituximab and age, sex, number of administration and lactate dehydrogenase (LDH) was analyzed. Result: From 19,849 records registered in the period of analysis, 245 (1.23%) were associated with MAb. The incidence was 7.4%, but 28.16% of reported cases were SAE. The Chimeric Ab had the most frequent incidence as 11.37%. The MAb of targeting the CD20 had higher incidence than those of targeting EGFR, VEGF, HER-2, TNF-α. And ADRs induced rituximab (29.14%) was most common. ADRs ocurred more frequently in the old, patients with chemotherapy. Type α reactions were most common (51.47%). 3 AE (adverse event)s were detected as rituximab’s signal (leucopenia, anemia, thrombocytopenia). White cell disorder was not only the most common adverse reaction, but also most frequent SAE associated with MAb. But it was induced almost rituximab. White cell disorder induced rituximab had relationship with age, and LDH. Conclusions: ADRs of MAb were less than those of non-MAb. But SAEs of MAb were more common. Our result are consistent with the safety profile of MAb and observed in large randomized clinical trials.