Entecavir와 lamivudine의 간이식 후 B형 간염 바이러스 재발 예방 효과에 대한 비교 연구

Abstract

Hepatitis B virus (HBV) 감염은 전 세계적으로 3억 5천만 명 이상의 보균자가 있고, 우리나라에서는 전체 인구의 3.2%가 감염되어 있는 것으로 추정되며 HBV에 의한 간경화 및 원발성 간세포암은 국내에서 시행되는 전체 간이식 원인의 약 80%를 차지한다. 간이식 후 적절한 예방 요법을 시행하지 않는 경우 대체로 1개월 이내에 HBV에 재감염되는 것으로 알려져 있으며, 이식 환자에서 B형 간염의 재발은 이식편의 소실을 유발시키고 생존율을 감소시키므로 적절한 예방이 매우 중요하다. HBV 재발 예방 요법으로 hepatitis B immunoglobulin (HBIG)과 lamivudine의 병합 요법이 도입되면서 간이식 후 HBV 재발률은 10% 이하로 감소하였다. 그러나 lamivudine의 경우 장기간 투여시 B형 간염 바이러스의 내성 발현율이 높아서, 이식 후 HBV 재발 예방 요법에서 lamivudine을 대신하여 entecavir를 1차 투여 약제로 선택하는 경우가 증가하고 있다. 그러나 B형 간염 바이러스에 대한 entecavir 연구는 주로 만성 B형 간염 환자를 대상으로 한 것으로 간이식 환자를 대상으로 한 연구는 제한적이며, 국내에서 간이식 후 HBV 재발 예방 요법에서 lamivudine과 entecavir의 효과를 비교한 결과는 발표되어 있지 않다. 따라서 본 연구에서는 B형 간염으로 인한 간경화와 동반된 원발성 간세포암 등의 간질환으로 인해 간이식을 받은 환자에서, 이식 후 HBV 재발 예방을 위해 HBIG과 병용 투여된 lamivudine과 entecavir의 간이식 후 B형 간염 재발 예방 효과를 비교, 평가하고 HBIG과 경구용 항바이러스제를 병용하는 예방 요법에서 HBV 재발에 영향을 미치는 인자를 규명하여 적절한 예방 요법을 수립하는 자료로 활용되고자 하였다. 대상 환자는 2002년 1월 1일부터 2010년 12월 31일까지 서울대학교병원에서 B형 간염으로 인한 간경화 및 동반된 원발성 간세포암 등의 간질환으로 간이식을 받은 만 18세 이상의 성인환자 중 이식 후 HBIG과 lamivudine 100 mg/day 또는 entecavir 0.5 mg/day를 처방 받은 환자로 하였으며 다른 경구용 항바이러스제를 추가적으로 처방 받은 환자는 제외하였다. 전자의무기록 (electronic medical record)을 이용하여 해당 환자의 이식 전 생화학적 검사, 혈청학적 검사, 공여자 정보, 이식 전후 임상적 특징 등에 대한 정보를 후향적으로 수집하였다. 전체 연구 대상 환자를 이식 후 투여된 항바이러스제에 따라서 lamivudine 투여군과 entecavir 투여군의 두 그룹으로 나누고 조사항목의 각 그룹별 분포를 비교하였으며, 각 항목과 HBV 재발과의 관련성을 분석하고 두 그룹간에서 투여된 약제에 따라 재발률에 차이가 있는지를 비교하였다. 총 323명의 환자가 연구에 포함되었으며 38명(11.8%)의 환자에서 HBV가 재발하였고, 31명(9.6%)의 환자가 사망하였다. 간이식 후 HBV 재발 예방 요법으로 HBIG과 lamivudine을 투여 받은 환자는 187명(57.9%), HBIG과 entecavir를 투여 받은 환자는 136명(42.1%)이었다. 간이식 후 HBIG과 항바이러스제를 병용하는 요법에서 이식 후 HBV 재발에 영향을 끼치는 인자를 분석한 결과, 간이식 시 당뇨가 있거나 간세포암을 동반한 환자는 그렇지 않은 환자에 비해 유의하게 재발 위험이 증가하는 것으로 추정되었다[각각 Hazard Ratio(HR) 2.965; 95% CI 1.342-6.550; p=0.007, HR 4.701; 95% CI 1.985-11.132; p<0.001]. 간이식 전 HBV DNA 수치가 105 copies/mL 이상인 환자의 경우 105 copies/mL 미만인 환자에 비해 HBV 재발 위험이 증가하며(HR 2.483; 95% CI 1.208-5.106; p=0.013), 이식 1년 후 시점에서 HBsAb 수치가 증가할수록 재발 위험이 감소하는 것으로 추정되었다(HR 0.997; 95% CI 0.995-1.000; p=0.030). HBIG과 병용하여 lamivudine을 투여하는 경우 entecavir 투여시보다 HBV가 재발할 위험이 유의하게 높은 것으로 추정되었으나(HR 2.727; 95% CI 1.093-6.802; p=0.032) 간이식 후 사망률에는 두 그룹간에 유의한 차이가 없었다(p=0.346). 향후 혈당 조절 여부와 이식 후 여러 시점에서의 HBsAb 수치가 HBV 재발과 갖는 상관관계에 대한 자세한 연구가 필요할 것으로 여겨진다. 최근 HBIG의 고비용, 주사 투여관련 부작용의 문제점으로 인해 HBV 재발 위험이 낮은 환자를 대상으로 HBIG을 일정 기간 병용 후 entecavir만 투여하거나 HBIG 투여 없이 entecavir를 단독 투여하는 예방 요법이 시도되고 있다. 앞으로, 기존의 HBIG과 entecavir 둘 다 유지하는 HBV 재발 예방요법과의 비용 및 효과를 비교하는 장기간의 대규모 전향적 연구가 필요할 것으로 생각된다.;It is estimated that there are more than 350 million hepatitis B virus (HBV) carriers in the world, and the prevalence of HBV carriers is about 3.2% of the total population in Korea. HBV-related liver cirrhosis with or without hepatocellular carcinoma (HCC) accounts for 80% of causes of liver transplantation in Korea. It usually takes less than a month for the allograft to become re-infected without therapy. HBV recurrence causes graft loss and decreases survival rate among liver transplant patients. Therefore, appropriate prophylaxis for HBV recurrence is greatly important. Lamivudine combined with hepatitis B immunoglobulin (HBIG) therapy has reduced HBV reinfection rates in the early states after liver transplantation to below 10%. Entecavir is now preferred over lamivudine as a primary drug for prophylaxis of HBV recurrence after liver transplantation because the long-term use of lamivudine is associated with a high resistance rate of HBV. There are a lot of studies about the effect of entecavir on HBV virus for chronic hepatitis B patients but only a few studies have been conducted in liver transplant patients. In addition, there is no research comparing entecavir with lamivudine in preventing hepatitis B virus recurrence after liver transplantation in Korea. The primary goal of this research is to compare the effect of entecavir with lamivudine on prophylaxis of HBV recurrence in liver transplantation patients and to find risk factors related with HBV recurrence in combination therapy using both HBIG and oral antiviral agent including lamivudine and entecavir to help establish proper prophylaxis regimen. The patients included in this study had liver transplantation surgery due to HBV-related liver cirrhosis with or without hepatocellular carcinoma from January 1, 2002 to December 31, 2010 in Seoul National University Hospital and were aged 18 or more. HBIG and lamivudine 100 mg/day or entecavir 0.5 mg/day were prescribed for prophylaxis of HBV recurrence after liver transplantation. Among these patients, patients who were prescribed additional oral antiviral medicine except lamivudine and entecavir were excluded. Data on study subject was retrospectively collected using electronic medical record and data on laboratory values, serological tests, donor information and clinical characteristics before and after liver transplantation were collected. Total patients included in this study were divided into lamivudine group and entecavir group according to the prophylaxis regimen prescribed after liver transplantation surgery. Distribution of demographic and clinical characteristics between two groups was compared, and correlation between each factor and HBV recurrence was analyzed. The prevalence of HBV recurrence was compared between each group according to the orally administered antiviral medicine. A total of 323 patients were studied. HBV recurrence occurred in 38 patients (11.8%), and 31 patients (9.6%) died. One hundred eighty seven patients (57.9%) were prescribed lamivudine, and 136 patients (42.1%) were prescribed entecavir with HBIG for prophylaxis of HBV recurrence after liver transplantation. In this study, it was found that coexistence of diabetes and hepatocellular carcinoma at the time of liver transplantation surgery significantly increased risk of HBV recurrence [Hazard Ratio(HR) 2.965; 95% CI 1.342-6.550; p=0.007, HR 4.701; 95% CI 1.985-11.132; p<0.001, respectively]. It was estimated that patients with HBV DNA values ≥ 105 copies/mL before the transplant increased risk of HBV recurrence than those with HBV DNA values < 105 copies/mL (HR 2.483; 95% CI 1.208-5.106; p=0.013). As the value of HBsAb titer increased at one year post-transplant, HBV recurrence risk decreased accordingly (HR 0997; 95% CI 0.995-1.000; p=0.030). Administration of lamivudine with HBIG increased risk of HBV reinfection compared to entecavir with HBIG (HR 2.727; 95% CI 1.093-6.802; p=0.032), but there was no significant difference in mortality rate between two groups (p=0.346). Further clinical studies are needed to determine correlation of glucose level and HBsAb titer at specific times after transplantation with HBV recurrence. Recently, several studies have been performed to withdraw HBIG early and administer entecavir only, or not to administer HBIG for patient with low risk of HBV recurrence due to high cost and adverse events related to parenteral administration of HBIG. In the future, it is recommended that prospective and long term study on large population of patients comparing cost and effect between existing HBIG and entecavir combination regimen and early HBIG withdrawal regimen for prophylaxis of HBV recurrence after liver transplantation should be done.