노인 환자에서 약물에 의한 저나트륨혈증 위험요인에 관한 연구

Abstract

Background: Hyponatremia, defined as serum sodium concentration 135mmol/L or under, is one of the most frequently observed electrolyte disorders in clinical practice. In elderly patients, drug is the most significant cause of hyponatremia. Especially, diuretics and selective serotonin reuptake inhibitors(SSRIs), which are commonly prescribed to elderly patients as first line drugs of hypertension and major depressive disorder respectively, often induce hyponatremia as an adverse drug reaction. In elderly patients, hyponatremia leads to severe health problems related to daily activities, cognitive function, bone mineral density, falling, and fracture. However, researches to deal with prevalence and clinical effects of drug-induced-hyponatremia were insufficient in South Korea. Objectives: This study was aimed to estimate the frequency of drug-induced-hyponatremia, to compare potentially hyponatremia-inducing medications on use and the results of comprehensive geriatric assessment between the subject group and control group, and to analyze the association of risk factors and drug-induced-hyponatremia. Methods: This study was retrospective observational case-control study and approved by local Institutional Review Board. From October 1st, 2007 to Semtember 30th, 2013, among inpatients aged above 65 who were hospitalized at geriatric center in Seoul National University Bundang Hospital and conducted comprehensive geriatric assessment(CGA), patients with serum sodium concentration 135mmol/L or under were selected. Through review of electronic medical records and medication lists on use, we included drug-induced-hyponatremia patients in accordance with the Naranjo Probability Scale as subject group. Patients with heart failure, chronic renal failure, and liver cirrhosis were excluded. Also, we selected patients with normal range of serum sodium concentration(serum [Na+]≥136, ≤145) as control group. Patients’ demographic and clinical characteristics, laboratory values, medication records, and results of CGA were collected. Data of subject group compared with that of control group to verify the clinical effect of drug-induced-hyponatremia and the association of risk factors with drug-induced-hyponatremia. All statistical tests were performed by SPSS Ver.21 and we considered p-value<0.05 significant statistically. Results: Among 450 elderly patients who conducted CGA, the number of patients with hyponatremia was 274(60.9%), and 51(11.3%) patients with drug-induced-hyponatremia were selected as subject group. 69 patients with normal range of serum sodium concentration were selected as control group. Hyponatremia inducing drugs of the subject group were mainly diuretics and desmopressin, and the number of medications in subject group(n=11.88) was more than the number of medications in control group(n=8.51)(p=0.000). Also, among results of CGA, activities of daily living, women’s instrumental activities of daily living, and Mini Mental Status Examination score in subject group were lower than those of control group. As a result of analysis of risk factors associated with development of drug-induced-hyponatremia, the history of hyponatremia(OR: 11.77, 95% CI: 2.467-56.196) and the number of potentially hyponatremia-inducing drugs on use(OR: 1.72, 95% CI: 1.099-2.683) are significant statistically. Conclusions: According to this study, it came out that hyponatremia in elderly patients was very common and frequently induced by drugs. Furthermore, drug-induced-hyponatremia had a negative effect on daily activities and cognitive function. Therefore, hyponatremia-inducing drugs should be used carefully and especially, high-risk patients with history of hyponatremia or taking hyponatremia-inducing drugs should be monitored closely for serum sodium concentration. Also, the results of this study highlights the necessity of pharmacist’s clinical intervention for prevention of drug-induced- hyponatremia in the elderly.;저나트륨혈증은 혈중 나트륨 농도가 135mmol/L 이하로 감소된 상태로, 임상에서 빈번하게 접할 수 있는 전해질 이상 질환이다. 저나트륨혈증은 무증상인 경우가 많지만, 혈중 나트륨 농도가 130mmol/L 이하로 감소 시 메스꺼움, 두통, 무기력함 등의 증상을 시작으로, 심각할 경우 발작이나 혼수 상태를 일으키며, 사망에까지 이를 수 있다. 저나트륨혈증은 다양한 원인에 의해 유발될 수 있다. 그 중에서도 이뇨제, 선택적 세로토닌 재흡수 억제제와 같은 약물은 저나트륨혈증의 일반적인 원인으로 알려져 있다. 특히 이러한 약물군은 노인 환자에게 널리 처방되어지고 있으며, 연령이 증가할수록 약물에 의한 저나트륨혈증의 발생빈도와 위험성 또한 높아진다는 것이 수많은 연구를 통해 보고된 바 있다. 또한 노인은 다양한 생리학적 변화와 다약제복용으로 인해 약물의 부작용에 더욱 취약해진다. 한 연구에 따르면 만 60세 이상 노인 환자군의 저나트륨혈증 발생 위험은 더 젊은 환자군에 비하여 2.54배나 더 높다고 보고된 바 있다. 노인 환자에서 나타나는 저나트륨혈증의 신경학적 증상은 일상생활, 인지 기능, 골밀도, 낙상, 골절 등과 연관되어 심각한 문제를 유발할 수 있다. 뿐만 아니라 한 연구에 따르면 무증상의 저나트륨혈증의 경우에도 노인에서 낙상의 위험을 67배나 증가시킨다고 보고된 바 있다. 다양한 연구를 통해 증명되었듯이, 증상의 유무에 상관없이 저나트륨혈증은 노인 환자의 임상 증상 및 예후에 매우 큰 영향을 주는 질환이다. 그럼에도 불구하고, 저나트륨혈증을 유발하는 약물의 사용에 대한 약사의 처방검토와 중재는 시행율이 낮은 편이며, 노인 환자에서 약물에 의한 저나트륨혈증에 대한 국내에서의 연구 역시 미흡한 실정이다. 본 연구는 2007년 10월 1일부터 2013년 9월 30일까지 분당서울대학교병원 노인의료센터에 입원하여 노인포괄평가를 시행한 만 65세 이상 노인 환자를 대상으로 약물에 의한 저나트륨혈증의 발생 현황을 조사하고, 약물에 의한 저나트륨혈증 환자군의 특성과 약물 복용 현황, 그리고 노인포괄평가 결과를 혈중 나트륨 농도가 정상인 대조군과 비교 분석해보고자 하였다. 이를 통해 저나트륨혈증이 노인에게 미치는 임상적인 영향성을 평가해보고, 약물에 의한 저나트륨혈증과 위험요인과의 상관관계를 분석함으로써, 약물에 의한 저나트륨혈증의 발생을 예방하고, 나아가 노인 환자에서 저나트륨혈증 유발 가능성이 있는 약물의 안전한 사용을 위한 약사의 역할을 고찰해 보고자 하였다. 해당 연구기간 동안 분당서울대학교병원 노인의료센터에 입원하여 노인포괄평가를 시행한 만 65세 이상 노인 환자 450명 중 입원기간 동안 1회 이상의 저나트륨혈증 기록을 가지고 있는 환자는 총 274명(60.9%)이었으며, 그 중 최종 대상환자군에 포함된 약물에 의한 저나트륨혈증 환자는 51명(11.3%)이었다. 또한 동일한 조건의 환자군 중에서 혈중 나트륨 농도가 136mmol/L 이상 145mmol/L 이하를 벗어나지 않은 모든 환자를 대조군으로 선정하였으며, 총 69명이었다. 대상환자군과 대조군의 특성을 비교 분석해본 결과, 기저질환 중 치매의 비율(p=0.038), 혈중 염소 농도(p=0.000)와 혈중 요산 농도(p=0.020), 응급실 경유 여부(p=0.000), 저나트륨혈증 발생 경험 유무(p=0.000)에서 통계적으로 유의한 차이를 보였다. 본 연구에서는 PubMed를 통한 국내외 문헌 검색 및 Micromedex®를 이용하여 저나트륨혈증 유발 가능성이 있는 약물의 목록을 정리하였다. 또한 Naranjo probability scale을 통해 대상환자군에서 저나트륨혈증과 약물과의 인과관계를 분석해본 결과, 25명(49.0%)의 환자에서 hydrochlorothiazide가 원인약물인 것으로 나타났으며, 그 외의 원인약물은 대부분 이뇨제와 desmopressin, 그리고 정신신경계 약물에 해당하는 것으로 나타났다. 대상환자군과 대조군의 약물 복용 현황을 비교 분석해본 결과, 복용약물의 수(11.88개 vs. 8.51개, p=0.000)와 저나트륨혈증 유발 가능성이 있는 복용약물의 수(3.88개 vs. 2.54개, p=0.000)에서 통계적으로 유의한 차이를 보였으며, 이뇨제(66.7% vs. 30.4%, p=0.000)와 desmopressin(9.8% vs. 0.0%, p=0.000)의 복용비율 또한 유의한 차이가 있는 것으로 나타났다. 대상환자군과 대조군의 노인포괄평가 결과를 비교 분석해본 결과, K-ADL(Korean Activities of Daily Living, 한국형 일상생활 수행능력) 점수(p=0.015)와 여성의 K-IADL(Korean Instrumental Activities of Daily Living, 한국형 수단적 일상생활 수행능력) 점수(p=0.006), MMSE-KC(Korean Mini Mental State Examination, 한국형 간이 정신 상태 검사) 점수(p=0.038)가 대조군에 비하여 대상환자군에서 유의하게 낮은 것으로 나타났다. 약물에 의한 저나트륨혈증과 위험요인 간의 상관관계를 단변량 로지스틱 회귀분석을 통해 분석해본 결과, 입원기간(OR: 1.042, 95% CI: 1.007-1.078), 저나트륨혈증 발생 경험 유무(OR: 7.529, 95% CI: 2.426-23.367), 복용약물의 수(OR: 1.151, 95% CI: 1.060-1.249), 저나트륨혈증 유발 가능성이 있는 복용약물의 수(OR: 1.600, 95% CI: 1.254-2.041)가 통계적으로 유의한 위험요인인 것으로 나타났다. 단변량 로지스틱 회귀분석에서 유의확률이 0.25 미만인 변수들을 포함하여 다변량 로지스틱 회귀분석을 시행해본 결과, 저나트륨혈증 발생 경험 유무(OR: 11.774, 95% CI: 2.467-56.196)와 저나트륨혈증 유발 가능성이 있는 복용약물의 수(OR: 1.717, 95% CI: 1.099-2.683)가 약물에 의한 저나트륨혈증의 발생에 영향을 미치는 독립적인 위험인자인 것으로 확인되었다. 본 연구 결과, 약물에 의한 저나트륨혈증은 비교적 높은 빈도로 나타나며, 약물에 의한 저나트륨혈증이 환자의 신체적 기능 및 인지 기능에 부정적인 영향을 미친다는 것을 확인할 수 있었다. 특히 저나트륨혈증 발생 경험 유무와 저나트륨혈증 유발 가능성이 있는 복용약물의 수는 약물에 의한 저나트륨혈증과 유의한 상관관계가 있는 것으로 나타났으며, 이러한 위험인자를 가지고 있는 환자의 경우 저나트륨혈증 유발 가능성이 있는 약물의 사용에 더욱 주의가 필요할 것으로 사료된다. 본 연구는 국내에서 노인 환자의 약물에 의한 저나트륨혈증에 대해 연구한 최초의 논문이며, 노인 환자에서 약물에 의한 저나트륨혈증의 예방을 위한 약사의 적극적인 역할의 필요성을 제시하는 바이다. 또한 향후 약물에 의한 저나트륨혈증 예방에 있어서 약사의 임상적 중재의 효과와 추가적인 위험요인에 대한 전향적인 연구가 필요할 것으로 사료된다.