NGS 기술을 이용한 한국인 조기 발병 위암 사례에 대한 연구

Abstract

위암은 세계적에서 네 번째로 흔한 암이며 암에 의한 치사 원인으로는 폐암에 이어 두 번째에 들 정도로 치명적인 질병이다. [1] 위암은 30세 이전에는 거의 발병하지 않다가 연령대가 올라 갈 수 록 발병률이 상승하여 주로 40-70대에서 발병한다.[2, 3] 이를 발병 연령대별로 나눠 비교해 보았을 때 병리학적 유전체의 특성이 상이하게 나타나고 있다.[4] Laurén 의 조직학적인 분류 체계법에 따르면 위암은 미만성(diffuse)과 장형(intestinal)으로 나뉘는데 나이가 많아질 수 록 미만성보다 장형 위암의 발병률이 증가하게 된다.[5] 미만성의 경우 장형보다 유전적 요인에 의한 영향이 큰 것으로 알려져 있다. 연령대 별로 나타나는 조직학적, 병리학적 차이를 통해 유전적으로 다른 타입으로 분류의 필요성을 시사한다. 따라서 발병 시기가 45세 이하인 경우 조기 발병 위암(Early-Onset Gastric Cancer; EOGC)로 분류한다.[6] 조기 발병 위암은 군집 별로 차이가 있긴 하지만 전체 위암의 약 10% 정도를 차지하는 것으로 추정된다.[7] 조기 발병 위암의 경우 고령 환자와는 달리 환경적 영향에 노출된 기간이 현저히 짧으므로 대부분 유전적인 요인에 의거한다. 따라서 가족력이 있는 경우 발병 위험이 높아진다. 환자의 연령이 낮은 특성상 진행 또한 매우 빠른 편이다. 이 같은 사실들을 통해 조기 발병 위암의 연구가 선천적으로 유전되는 위암의 발생 기작의 이해에 중요한 역할을 할 것을 예측할 수 있다. 위암의 경우 국제 보건 기구 협회(WHO)에 따르면 위암의 발병률이 세계적으로 가장 높은 곳은 동 아시아권이며 유럽권과 아프리카에 비해 20배 정도 차이 나는 발병률을 보인다고 한다. [7] 이를 통해 동아시아의 위암 발병 사례를 다른 인종 사례와 비교하여 유전적 차이를 살펴 보는 것이 위암 발병 기작의 이해에 도움이 되리라 사료된다. 차세대 시퀀싱 기술의 발달로 시퀀싱 비용 감소와 정확도 증가, 공개 데이터베이스들의 확장은 환자 개인의 유전체 프로파일링을 통해 보다 정확하고 광범위한 통합 분석이 가능해졌다. 이를 통해 개인의 유전체, 전사체, 단백질 발현의 다차원 통합 분석을 이용한 맞춤 진단이 가능해졌다. 실제로 본 연구에서는 유전자의 변이에서 전사체 발현, 단백질 발현에 이르기까지 생물학적 전체 과정을 다각도에서 접근하여 총체적인 이해를 도모하였다. 본 연구는 차세대 시퀀싱 분석을 이용하여 한국인 조기 발병 미만성 위암 발병 사례에 대한 유전체 분석을 통해 위암에 특이적인 유전자 돌연변이와 발현 패턴을 밝히고, 이 과정에 사용되는 기존의 방법들을 보완하여 위암 유전체 및 전사체 데이터 분석에 최적화된 차세대 염기서열 데이터 분석 기법에 대한 개발을 하기 위한 것이다. 기존의 분석 방법들을 단백질 정량 데이터베이스 제작에 목적을 두고 보완하여 분석 파이프라인을 구축하였다.;The Early-One set Gastric Cancer (EOGC) is defined as gastric cancer presenting at the age of 45 or younger. EOGC has a substantial number of cases of gastric cancers. It has differential phenotypes with elderly patients. It is postulated that inherited genetic factors may be more powerful in EOGC than common gastric cancer patients as young patients have less exposure to environmental carcinogens. Therefore EOGC could be a way to know about genetic regulation in gastric carcinogenesis. The first aim of the present study was to reveal EOGC specific genomic alteration and transcriptional expression. We performed exome sequencing and RNA sequencing of 20 early-onset gastric cancer samples with matched normal. We identified mutated gene which is previously reported commonly mutated in gastric cancer; TP53, FAT4, ARID1A, CDH1,FMN2 etc. We identified previously unreported mutated genes in gastric cancer; USH2A, NUDT18, EI24. Second, we construct the personalized peptide database contained patient-derived genomic variants and significantly expressed transcripts for proteomics search. We can search more sensitively compare to when using general peptide sequence from uniprot database.