The role of Cadherin99C in Drosophila gut immunity

Abstract

Metazoan intestinal mucosa operates diverse range of signaling pathways to achieve gut-microbe homeostasis. Recent genetic analysis using a Drosophila model demonstrated that dual oxidase (DUOX), a member of NADPH oxidases, plays an essential role in the gut-microbe homeostasis through de novo production of microbicidal ROS. However, the exact molecular mechanism by which DUOX activation is achieved following microbial contact remains to be elucidated. Here, we demonstrated that Hedgehog signaling is required for DUOX activation through regulation of Cad99c, a member of cadherin family. We found that microbe can rapidly induce Hedgehog signaling activation in the intestinal stem cells (ISCs), which in turn leads to the up-regulation of Cad99C transcripts as well as apical membrane localization of Cad99C. Upon infection, DUOX-dependent ROS generation is completely abolished in the Cad99C loss-of-function or Hedgehog signaling knock-down animals, demonstrating that Hedgehog-controlled Cad99C is absolutely required for DUOX activation. Furthermore, Hedgehog or Cad99c loss-of-function animals were unable to control microbial proliferation and found to be highly susceptible to gut infection as in the case of DUOX knock-down animals. Taken together, we propose that Hedgehog-Cad99C signaling pathway acts as a key regulator of DUOX that plays a crucial role for gut-microbe homeostasis in Drosophila.;생명체는 항상성 유지를 위하여 다양한 신호전달 경로를 전개하고 있다. 특히 장은 외부에서 유래한 미생물과 항시 접촉해야 하는 기관으로써 미생물의 유입에 의하여 내부 환경이 급격하게 변화할 때에도 항상성을 유지해야 하는 특성을 가지고 있다. 초파리 장 모델의 경우 NADPH oxidase의 한 구성원인 dual oxidase(DUOX)가 생성하는 활성산소종(ROS)이 장 항상성 유지에 중요한 역할을 하는 것이 밝혀져 있다. 하지만, DUOX 활성화 메커니즘에 어떠한 인자들이 관여하는지는 아직 구체적으로 알려진 바가 없다. 본 연구는 cadherin family의 구성원이며 Hedgehog의 조절을 받는다고 알려진 Cad99C가 DUOX 활성화 신호전달에 중요한 역할을 함을 밝혔다. 이와 함께 장에서 정상적으로 발현되는 Hedgehog 신호전달과 Cad99C는 DUOX의 활성과 숙주의 생존에 필수적이라는 것을 실험적으로 증명하였다. 이를 통하여 우리는 면역학적 측면에서 Cad99C의 새로운 기능을 규명하였고 Hedgehog 신호전달이 Cad99C를 통하여 DUOX의 활성을 조절하여 장 내부환경의 항상성을 유지한다는 새로운 신호전달 경로의 가능성을 제시하였다.