Strength of Evidence of Non-Inferiority Trials with the Two Confidence Interval Method with Random Margin

Abstract

Chapter 1. 비열등성 임상시험의 통계 검정방법들에 대한 고찰 기존에 시판되고 있는 약물(활성대조약)에 비해 시험약의 효과가 비열등함을 입증하는 비열등성 임상시험이 최근 들어 증가하고 있다. 그러나 시험약의 효과를 입증하는 가장 기본적 원칙은 위약에 비해 시험약의 효과가 우월함을 입증하는 것이다. 시험약과 활성대조약을 비교한 비열등성 임상시험 결과에 근거하여 동일임상시험에서 투여하지도 않은 위약에 비하여 시험약의 효과가 우월함을 입증하기 위해서는, 위약과 활성대조약의 효과를 비교한 과거의 임상시험 자료와 이를 활용하기 위한 추가적인 가정이 필요하게 된다. 또한 과거의 임상시험 자료를 활용하는 방법으로 빈도론적인 원칙(frequentist principle)을 사용하는지 아니면 메타분석 형태의 방법을 사용하는지에 따라, 전혀 다른 통계분석방법과 제1종 오류율을 얻게 된다. 본 논문에서는 이러한 이슈들에 대하여 고찰하였다. Chapter 2. 두 개의 신뢰구간을 이용하는 비열등성 검정방법의 종속성 및 제1종 오류율에 미치는 영향 고찰 이 논문은 두 개의 신뢰구간을 이용하는 비열등성 검정방법의 종속성(들)을 다룬다. 두 개의 신뢰구간을 이용하는 비열등성 검정방법에 대한 두 가지의 정의가 있다. 이 논문의 목적은 이들 두 가지의 서로 다른 정의에 대한 혼동 중 일부를 정리하는 것이다. 첫 번째 정의에 해당하는 두 개의 신뢰구간을 이용하는 비열등성 검정방법은 과거 임상시험 자료를 근거로 비열등성 마진을 정한 후, 이를 고정상수로 간주한다. 이러한 경우 비열등성 검정방법간의 종속성 문제가 발생하지 않게 된다. 두 번째 정의에 해당하는 두 개의 신뢰구간을 이용하는 비열등성 검정방법은 비열등성 마진의 추정과 연관된 불확실성을 비열등성 검정에 포함시키기 위해 비열등성 마진을 확률변수로 간주한다. 이러한 방법을 이용하는 경우, 비열등성 검정시 동일한 과거 임상시험 자료로 인해 비열등성 검정간 종속성(들)이 발생하게 되고, 이로 인해 제1종 오류율도 영향을 받게 된다. 이 논문에서는 과거 임상시험 정보에 대한 비조건하 및 조건하에서 종속성(들)이 시험간 제1종 오류율(across-trial type I error rate)에 어떻게 영향을 미치는 지 평가하였다.;I. Statistical Methods in Non-inferiority Trials – A Focus on US FDA Guidelines The effect of a new treatment is proven through the comparison of a new treatment with placebo. However, since the number of active controls grows, the number of non-inferiority trials has a tendency of growing nowadays. In a non-inferiority trial, a new treatment is approved by showing that the new treatment is not inferior to an active control. But, both additional assumptions and historical trials are needed to show (through the comparison of the new treatment with the active control in a non-inferiority trial) that the new treatment is more efficacious than a putative placebo. There are two different methods of using the historical data: the frequentist principle method and meta-analytic method. This paper discusses the statistical methods and different Type I error rates obtained through the different methods employed. II. Strength of Evidence of Non-inferiority Trials with the Two Confidence Interval Method with Random Margin This paper deals with the dependency(ies) of non-inferiority test(s) when the two confidence interval method is employed. There are two different definitions of the two confidence interval method. One of the objectives of this paper is to sort out some of confusion in these two different definitions. In the first definition the two confidence interval method is considered as the fixed margin method which treats a non-inferiority margin as a fixed constant after it is determined based on historical data. In this paper the method is called the two confidence interval method with fixed margin. The issue of the dependency(ies) of non-inferiority test(s) does not occur in this case. In the second definition the two confidence interval method incorporates the uncertainty associated with the estimation for the non-inferiority margin. In this paper the method is called the two confidence interval method with random margin. The dependency(ies) occur, because the two confidence interval method(s) with random margin shares the same historical data. In this paper we investigate how the dependency(ies) affects the unconditional and conditional across-trial type I error rates.