Histological Distribution of Midbrain Dopamine Neurons following Maternal Separation

Abstract

Many studies have found that early life stress, such as maternal separation may lead to neurological disorders, depression and Parkinson’s disease later in life. It was also reported that early life stress made dopamine neurons more vulnerable to the stress during mature stage of life. As Parkinson’s disease is generally known to be caused by dopaminergic deficiency especially in the compacta region of substantia nigra (SNc). Maternal separation can be expected to reduce the SNc dopaminergic neurons. However, differently from this expectation, a recent study revealed that maternal separation reduces the immune-reactivity of tyrosine hydroxylase (TH) representing dopamine neurons in both substantia nigra pars reticulata (SNr) and ventral tegmental area (VTA), but not in SNc. Therefore, to determine more distinctly whether or not potential changes of midbrain dopamine neurons by maternal separation affect a development of Parkinson’s disease, the immune-reactivity of TH of the region of midbrain following maternal separation was histologically scrutinized in this study. Here in this study, of note is the lateralization of TH immune-reactivity in several regions of midbrain: the TH expressions of left hemispheres following maternal separation were reduced in both SNr and SNc, while increased in VTA. Especially, the differential expressions of TH between left and right hemispheres were dramatic in SNr. Interestingly and importantly, the lateralization after maternal separation appeared in animal behaviors as well as the TH expressions at tissue levels. The animals after maternal separation preferred rotating left when they were subject to forced swimming test. All these results strongly suggest that maternal separation induce the lateralization of distributions of dopamine neurons, which could be closely related with the process of hemi-parkinsonism.;영유아기와 같은 생애초기에 어미와 헤어지는 즉 모성분리 같은 스트레스를 반복적으로 받으면 우울증 같은 증세를 보이거나 성체가 된 후 파킨슨병과 같은 신경계 질환에 걸리는 경우가 적지 않다는 것이 널리 알려져 있으며, 또한 모성분리와 같은 생애초기 스트레스를 받은 경우 그 이후 스트레스에 대해서도 중뇌 도파민 뉴런의 취약성이 심히 더 증대된다는 것이 이미 보고된 바 있다. 일반적으로 파킨슨병은 특별히 흑색질 치밀부 (substantia nigra compacta, SNc)에 있는 도파민 신경세포의 결핍으로 인해 생기는 질환으로 널리 알려져 있으므로, 모성분리 같은 생애초기 스트레스에 의해 중뇌 도파민 뉴런 중에서도 SNc 도파민 뉴런이 영향을 많이 받을 것으로 예측해 볼 수 있겠다. 그런데, 이런 예측과는 달리, 모성분리 후 중뇌 영역에서 tyrosine hydroxylase의 발현변화를 추적한 최근 결과에 따르면, SNc가 아니라 흑색질 그물부 (substantia nigra reticulate, SNr)와 복측 덮개(ventral tegmental area, VTA)에서 tyrosine hydroxylase 발현이 감소할 뿐만 아니라 모성분리로부터 벗어나고 나면 tyrosine hydroxylase의 발현감소가 원상복구 된다. 따라서 모성분리에 의해 일어나는 중뇌 도파민 뉴런의 변화와 파킨슨병 발병이 유관한 지 또는 무관한 지를 분명하게 하기 위해서, 모성분리 후 중뇌에서의 tyrosine hydroxylase 발현 변화 여부를 면역조직화학적으로 면밀하게 조사하였다. 기존 연구결과와 달리 본 연구결과에서 드러난 것은 모성분리에 따른 중뇌 도파민 신경세포 변화가 좌/우뇌에서 다르게 나타난다는 사실이다. 모성분리 쥐의 경우, 좌반구 SNr 및 SNc에서 공히 tyrosine hydroxylase의 발현이 우반구에 비해 감소하는 반면 VTA에서는 반대로 우반구에서 발현이 감소되었다. 특히 SNr의 경우, 좌.우반구 간의 발현차이가 제일 큰 것으로 나타났다. 흥미롭게도 이와 같은 조직수준에서의 tyrosine hydroxylase 면역반응성 편재화 현상이 실험동물의 행동 수준에서도 나타난다는 점이다. 즉, 강제수영검사(forced swimming test)에서, 일반 쥐는 좌/우측 공히 비슷하게 회전하는 반면 모성분리 쥐는 좌측 방향으로만 주로 회전하는 양상을 보였다. 이상의 연구결과로부터 모성분리에 의해 우울증세를 보이는 어린 쥐의 경우, 중뇌 도파민 뉴런 발현 변화도에 있어 좌/우뇌에 따른 편재화 현상이 뚜렷하게 보이므로, 반신성 파킨슨증(hemiparkinsonism)과 깊은 연관성을 지니고 있을 것으로 사료된다.