Translationally Controlled Tumor Protein over-expression induced hypertension increases atherosclerotic lesion in ApoE knock out male mice

Abstract

Atherosclerosis, a major cardiovascular disease, is related to lipid storage disease as well as a chronic inflammatory disorder. One of risk factors of atherosclerosis is hypertension through its inflammatory response. Apolipoprotein E knock out (ApoE KO) mouse as in vivo model of inflammatory atherosclerosis is well established and widely used to in atherosclerosis research. Translationally controlled tumor protein (TCTP) is a highly conserved protein and widely expressed in all eukaryotic organisms. TCTP is involved in various biological processes such as cell cycle progression, malignant transformation, anti-apoptotic activity and histamine-releasing activity. Of note, TCTP is associated with the inhibition of Na+, K+-ATPase in vitro as well as in vivo. Previous study demonstrated that TCTP overexpression induced hypertension through inhibition of vascular Na+,K+-ATPase and increased intracellular calcium mobilization in transgenic mice (TCTP-TG). To determine whether TCTP over-expression induced hypertension increases atherogenesis in ApoE KO mice, nTG, TCTP-TG, nTG/ApoE KO and TCTP-TG/ApoE KO mice were generated by serial mating and fed a high-fat diet for 16 weeks for atherosclerotic lesion formation. Then body weight, organ weight, blood pressure, blood plasma lipid levels and atherosclerotic lesion of whole aorta and aortic sinus were evaluated. TCTP-TG and TCTP-TG/ApoE KO mice were hypertensive compared to nTG and nTG/ApoE KO mice and there was no blood pressure difference between TCTP-TG and TCTP-TG/ApoE KO mice. In TCTP-TG/ApoE KO mice, atherosclerotic lesion of whole aorta and aortic sinus were significantly increased than that of nTG/ApoE KO mice without changes in blood plasma lipid levels. My study suggests that hypertension caused by the TCTP over-expression increases atherosclerotic lesion in ApoE KO mice and confirms that hypertension is a risk factor for the development of atherosclerosis.;주요한 심혈관계 질환인 동맥경화증은 지질과 관련된 질병일 뿐 아니라 만성 염증성 질환으로도 알려져 있다. 염증 반응을 매개하는 고혈압은 동맥경화증의 위험요소라고 알려져 있다. 동맥경화증은 전신적인 염증성 질환으로 동맥경화의 연구에 있어 동물 모델이 필수적이다. ApolipoproteinE (ApoE) 결핍 (KO) 생쥐가 동맥경화 동물모델로서 잘 확립되어 동맥경화 연구에서 널리 쓰이고 있다. Translationally controlled tumor protein (TCTP)은 모든 진핵 생물에서 발현되며 세포 주기의 진행, 악성 종양 진행, 세포 항 소멸효과, 히스타민 분비효과와 같은 다양한 생물학적 반응에 관여한다. 본 연구실에서는 TCTP가 세포와 동물 실험에서 모두 Na+, K+-ATPase의 활성을 저해함을 밝혔으며, TCTP를 과발현시킨 형질전환 생쥐에서 혈관 내 Na+, K+-ATPase 활성이 저해되고 세포 안으로의 칼슘 이동이 증가되어 고혈압이 유도된다는 사실을 밝혔다. 본 연구에서는 TCTP 과발현으로 유도되는 고혈압이 ApoE 결핍 생쥐에서 동맥경화증을 악화시키는지 알아보기 위해, 일련의 교배 과정을 통해 nTG, TCTP-TG, nTG/ApoE KO와 TCTP-TG/ApoE KO의 생쥐를 얻고 동맥경화 병변의 형성을 위해 16주 동안 고지방 식이를 시행하였다. 그 다음 체중, 장기 무게, 혈압, 혈중 지질 농도, 대동맥 전체와 대동맥동의 동맥경화 병변 면적을 측정하였다. TCTP-TG군과 TCTP-TG/ApoE KO군에서 nTG군과 nTG/ApoE KO군보다 혈압이 높게 관찰되었지만 TCTP-TG군과 TCTP-TG/ApoE KO군 사이에 혈압 변화는 보이지 않았다. 또한, nTG/ApoE KO군과 TCTP-TG/ApoE KO군사이의 혈중 지질의 농도 변화는 없었지만 TCTP-TG/ApoE KO군의 대동맥 전체와 대동맥동의 동맥경화 병변 면적이 모두 nTG/ApoE KO군보다 증가하였다. 본 연구에서는 TCTP 과발현으로 유도된 고혈압이 ApoE가 결핍된 생쥐에서 동맥경화증의 발병에 기여하며, 따라서 TCTP 과발현으로 인한 고혈압이 동맥경화증의 진행 과정에서 위험요소임을 확인하였다.