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Development of RANK inhibitor peptides for therapeutics of bone disease

Development of RANK inhibitor peptides for therapeutics of bone disease
Issue Date
대학원 생명·약학부생명과학전공
이화여자대학교 대학원
Regulation of osteoclast(OC) formation and function is a key to understanding the pathogenesis of skeletal disorders and to developing pharmaceutical agents that arrest the progression of disorders such as osteoporosis. Gene targeting studies have shown that RANK plays a critical role in OC differentiation and function and blocking RANK is a potential strategy for preventing bone destruction. We have developed a cell permeable inhibitor called as RANK receptor inhibitor and furthermore compounded various derivatives by replacing existing RRI's amino acids. We have proved their inhibition effect through osteocalst formation assay. As a result, I have found that the third, fourth, and fifth sequence in IIVVYV are very important places for inhibition and most effective especially when replaced with I or V. The chosen derivatives inhibited actin ring formation in osteoclast, which means that it inhibits OC from forming cytoskeleton and has influence on OC function. These results could be potentially used to develop selective therapeutic agent for the treatment of osteoporosis and other bone diseases.;파골세포 (osteoclast) 와 조골세포 (osteoblast) 사이의 균형은 뼈의 유지와 항상성에 중요하다. 조골세포에 비해 파골세포가 비정상적으로 증가하게 되면 골질량 또는 골밀도가 감소되어 골다공증 (osteoporosis) 과 같은 질병이 발생되며, 혹은 조골세포가 파골세포에 비해 비정상적으로 많아지게 되면 골화석증 (osteopetrosis) 같은 질병이 발생하게 된다. 파골세포는 우리 몸에서 뼈를 분해함으로써 뼈의 재구성 (remodeling) 과 항상성 (homeostasis) 에 중요하게 작용하는 다핵세포 (multinucleated cell) 이고, receptor activator of nuclear factor- (RANK) 와, receptor activator of nuclear factor- B ligand (RANKL) 은 파골세포형성과정 (osteoclastogenesis) 과 파골세포의 기능에서 중요한 역할을 한다고 알려져 있다. RANK의 세포질영역 (cytoplasmic domain) 을 기능적, 구조적으로 연구해본 결과 RANK의 535IVVY538 , 4개의 amino acid 가 파골세포형성과정에 중요하다는 것이 밝혀졌다. 이를 토대로 우리는 경쟁적 RANK 수용체 저해제 (competitive RANK receptor inhibitor, RRI) 를 만들었고, 이를 세포에 처리하였을 때 파골세포의 형성이 저해되는 것을 확인하였다. 기존의 RRI보다 더 짧으면서 효과적인 RRI를 찾기 위해서 기존의 RRI 아미노산 서열을 치환하여 다양한 유도체를 합성하였다. 합성되어진 유도체는 우선적으로 세포에 처리하여 파골세포를 얼마나 억제하는지를 확인하였고, 이 과정을 통해 억제효과가 좋은 유도체 2개를 선택하였다. 선택되어진 유도체는 파골세포의 actin ring 의 형성을 저해하는 것을 확인하였고, 또한 염증 유발 동물모델을 이용하여 이러한 유도체를 처리하였을 때 뼈의 염증정도가 낮아지는 것을 확인할수 있었다. 이러한 결과들은 선택되어진 RRI 유도체가 골다공증과 같은 질병에서 좋은 peptide drug이 될수있는 가능성을 보여준다.
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