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Redox regulation of TNF-α-induced apoptosis

Redox regulation of TNF-α-induced apoptosis
Issue Date
대학원 생명·약학부
이화여자대학교 대학원
TNF-α는 NF-κB가 저해된 상태에서 세포사멸을 유도할 뿐만 아니라 활성 산소종의 생성 또한 촉진한다. 그리고 이러한 활성 산소종이 세포괴사에 연관되어 있다는 것이 밝혀져 왔지만 세포사멸에 어떤 역할을 하는지는 아직 잘 알려져 있지 않다. 이 논문에서는 NF-κB의 활성이 없을 때 TNF-α에 의해 H2O2의 생성이 이상성 현상으로 증가한다는 것을 밝혔다. 그리고 두 번째 ROS의 생성은 Bcl-2 단백질의 발현으로 저해됨으로 보아 미토콘드리아 의존적임을 알 수 있었고 첫 번째 ROS의 생성은 TNF-α발현 조절 물질들 중에서도 RIP1에 의해 조절되며 이것은 세포 사멸과는 무관했다. 또한 siRNA로 세포 내 H2O2 환원 peroxidase를 제거하면 이상성 H2O2의 증가와 caspase 의존적 세포사멸이 유도되었고 이것은 JNK 의 활성화나 세포괴사와는 무관하다는 것을 알게 되었다. 활성 산소종 중에서도 H2O2가 세포사멸 초기단계의 caspase 8의 활성화를 증가시키며 이것은 2-Cys Peroxiredoxin 2(Prx2)에 의해 조절됨을 밝혔다. 이들을 종합해 볼 때, 이 논문에서는 Prx2에 의해 조절되는 H2O2가 TNF-α에 의한 caspase 8의 활성에 어느 정도 영향을 준다는 것을 보여주고 있다.;TNF-α induces the programmed cell death under the condition, where NF-κB activation is defective, concomitant with robust increase of reactive oxygen species (ROS). These ROS are thought to mediate necrotic cell death. However, the role of ROS which play in apoptotic cell death signaling is undecided. Here I show that H2O2 of ROS regulates the activation of initiator caspase-8 in TNF-α-induced apoptosis and such regulation is tuned by 2-cys peroxiredoxin type II (Prx II, gene loci Prdx2). In the absence of NF-κB activation, TNF-α-induced biphasic increase of H2O2: RIP-dependent transient peak and subsequent FADD-dependent prolonged plateau, latter of which was abolished by Bcl-2 expression and led to apoptosis. Systematic depletion of cellular H2O2-reducing peroxidases using RNA interference revealed that ablation of Prx II only augments both the biphasic H2O2 level and caspase-dependent apoptosis induced by TNF-α, but influences neither the sustained JNK activation nor necrosis. Collectively, the results propose that mitochondrial-derived H2O2 is a key signaling messenger directing the caspase-8 activation in TNF-α-induced apoptosis and this signaling is controlled by Prx II, which implicates it as a novel anti-apoptotic safeguard.
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