Quinone 유도체 합성 및 항진균 작용 연구

Abstract

In order to evaluate the antifungal effects of quinone derivatives, we newly synthesized of 6-(N-arylamino)-7-bromo-5,8-quinolinedione derivatives, 6-chloro-7-(N-arylamino)-5,8-isoquinolinedione derivatives and 2-(N-arylamino)-3-chloro-juglone derivatives. 6,7-Dibromo-5,8-quinolinediones were prepared by thrating 5-amino-8-hydroxyquinoline with KB_(r)O_(3) in HBr. Substitution of 6,7-dibromo-5,8-quinolinedione with aryl amines in ethanol gave 6-(N-arylamino)-7-bromo-5,8-quino linediones with 80-90% yield. 6,7-Dichloro-5,8-isoquinolinediones were prepared by treating 5,8-diaminoisoquinoline with KCIO-_(3) in HCI. Substitution of 6,7-dichloro-5,8-isoquinolinedione with aryl amine in ethanol gave a 6-chloro-7-(N-arylamino)-5,8-isoquinolinediones. The yield was 75-80% 2,3--Dichloro-juglines were prepared by treating juglone (5-hydroxy-naphthalenedione) with CI_(2). Substitution of 2,3-dichloro-juglone with aryl amone in ethanol gave 2-((N-arylamino)-3-chloro-juglones with 80-90%. These derivatives were subjected to antifungal activity test, in vitro, against Candida albicans Berkhout KCTC 1940 (ATCC 10231), Candida albicans Local, Candida glabrata Anderson KCTC 1714 (ATTC 2001), Candida parapsilosis Ashford KCTC 7214 (ATCC 22019) and Cryptococcus neoformans Vuillemin KCTC 7224 (ATCC 34114). The MIC was determined using the two-fold agar/streak dilution method. The derivatives such as BQ4, BQ5, BQ7, BQ8 showed more potent antifungal activities against Candida than fluconazol. Against Cryptococcus neoformans, however BQ,, IQ derivatives were potent than fluconazol. Especially BQ4, IQ3, IQ8 demonstrated strong antifugal activities against Cryptococcus neoformans.;Quinone 계열 물질은 항진균 작용을 가지고 있는 것으로 알려져 있다. 따라서 quinone 구조를 가지고 있는 5,8-quinolinedione, 5,8-isoquinolinedione, juglone(5-hydroxy-1,4-naphthalenedione)등 3가지의 다른 모핵을 합성하여 28개의 유도체를 얻었다. 3개의 모핵간의 항진균력을 비교하고 치환되는 aryl amine 의 종류와 그에 따른 항진균력의 차이를 연구하였다. 6,7-Dibromo-5,8-quinolinedione 은 5-amino-8-hydroxyquinoline 을 HBr과 KBr0_(3) 로 산화 및, bromination하여 얻었고 이 것을 EtOH을 용매로 Cecl_(3) 존재하에서 6번 위치에 선택적으로 aryl amine 을 치환 시 켜서 새로운 6-(N-arylamino)-7-bromo-5,8-quinolinedione 을얻었다. (BQ1-BQl2) 5-Aminoisoquinoline 을 SnCl_(2) 와 염산으로 환원시키고 diazotized sulfanilic acid를 가하고 여기에 다시 Na_(2)S_(2)0_(4) 를 넣어 얻은 diamino-5,8-isoquinolinedione 을 HCl과 KCl0_(3) 로 산화 및 chlorination 시켜 6,7-dichloro- 5,8-isoquinolinedione 을 얻고 여기에 aryl amine 을 반응시켜 7위치에 nucleophilic substitution 이 된 새로운 6-chloro-7-(N-arylamino)-5,8-isoquinolinedione 을 얻었다. ( IQ1-lQ9) 2,3-Dichloro-juglone 은 5-hydroxy-1,4-naphthalenedione 을 glacia1 acetic acid에서 Cl_(2) 로 chlorination 시켜 얻었다. 이 물질을 Et0H을 용매로하여 2 위치에 arylamine 을 치환시켜 새로운 2-(N-arylamino)-3-chloro-juglone 유도체를 얻었다. ( JQ1 -JQ7) 다 (JQl-JQ7) 이들 유도체들을(BQ1-BQl2, IQ1-lQ9, JQ1-JQ7) Candida albicans Berkhout KCTC 1940 (ATCC 10231 ), Candida albicans Local, Candida glabrata Anderson KCTC 1714 ( ATCC2001 ), Candida parapsilosis Ashford KCTC 7214 ( ATCC 22019 ), Cryptococcus neoformans Vuillemin KCTC 7224 ( ATCC 34114 ) 의 균에 대한 항진균 작용을 검색하였다. MIC값은 2배 희석 고체 배지법 (twofold agar dilution method ) 에 의해 측정했다. 새로 얻은 유도체 가운데 모핵은 5,8-quinolinedione > 5,8-isoquinolinedione > juglone 순으로 항진균력이 우수한 것으로 관찰되었다 치환된 amine 의 종류에 따른 항진균력 차이는 모핵의 종류에 따라 조금씩 다른데 공통적으로 4-chlorophenylamino, 3,4-dichlorophenylamino, 4-bromophenylamino 4-iodophenylamino, 4-ethoxyphenylamino 가 치환된 유도체가 비교적 우수한 항진균 작용을 보였다. ( BQ4, BQ5, BQ7, BQ8, BQ11, Iq12, )