Benzo(α) pyrene이 백서 간 Cytochrome P450 유전자 발현에 미치는 영향

Abstract

Cytochrome P450 동종효소들은 체내정상성분과 생체의 이물질의 합성, 대사에 관여하는 중요한 복합효소이며 비극성인 이물질에 극성기를 도입함으로써 체외로의 배설을 용이하게 하는데 이렇게 극성으로 된 대사산물은 활성적이어서 세포안에서 여러가지 유해한 효과를 나타낸다. 또한 Cytochrome P450 동종효소 중 일부는 기질에 의해 유도되어 그 효소작용이 기질에 의해 조절된다. 공해물질로 체내에서 유해작용을 유발한다고 알려진 다환상 방향족 탄화수소는 자체로서는 독성이 없으나 cytochrome P450 동종효소의 대사작용으로 활성화되는데 다환상 방향족 탄화수소들 중 특히, 3-methylcholanthrene과 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin에 대한 연구가 많이 수행되었으며 이들은 전사속도를 증가시켜 cytochrome P450를 유도한다. 이들과 유사한 구조를 가진 benzo(α)pyrene은 담배, 자동차 배기가스를 통하여 노출되는 폐암유발원으로서 그의 대사에 대해서는 알려진 바가 많으나 cytochrome P450 동종효소를 유도하는지는 연구되지 않아 본 실험에서 백서간에 순환관류방식으로 benzo(α)pyrene을 투여하고 cytochrome P450와 cytochrome P450 I mRNA의 변화를 조사하였으며 그 결과는 다음과 같다. (1) Cytochrome P450 I mRNA양은 benzo(α)pyrene 처치농도에 비례하여 증가하였다. (2) Cytochrome P450 동종효소양은 낮은 농도로 benzo(α)pyrene투여시부터 증가하였다. (3) 자·웅 wistar 쥐는 대조군에서 cytochrome P450 I mRNA양이 현저히 달랐으며 bengzo(α)pyrene 처치시 웅성에서는 감소하였고 자성에서는 증가하였다. 따라서 wistar 중 쥐의 암·수에서 cytochrome P450 I 유전자 발현에 성특이적 경향이 있었으며 자성쥐에서 benzo(α)pyrene에 의해 3-methylcholanthrene이나 2,3,7,8- tetrachlorodibenzo-p-dioxin과 마찬가지로 cytochrome P450 I mRNA와 그 동종효소의 증가가 일어나므로 benzo(α)pyrene도 cytochrome P450 동종효소를 유도하므로써 그 대사산물에 의한 발암성을 증가시키는 것으로 사료된다.;Cytochrome P450s are important multienzymes involved in metabolizing and synthesis of endogeneous and exogeneous substances. Both phase I and phase Ⅱ enzymes convert foreign chemicals to forms that can be more readily excreted. The most important enzyme system involved in phase I reactions is the Cytochrome P450 containing monooxygenases and they add or expose functional groups to foreign substance. The oxygenated product(s) of the cytochrome P450-catalyzed reaction can be toxic, mutagenic, carcinogenic. In addition, specific chemicals induce one or more forms of Cytochrome P450. Of the P450s, P450 I especially catalyzes the hydroxylation reaction of polycyclic aromatic hydrocarbons such as benzo(α) pyrene and 3-Methylcholanthrene. P450 I is strongly induced by 3-Methyl cholanthrene and 2,3,7,8-Tetrachlorodibenzo-p-dioxin. The induction of P450 I is known to be controlled at the level of transcription. In the previous study we studied the changes of P450 I gene expression by Benzo (α) pyrene, an environmental carcinogenic Polycyclic Aromatic hydrocarbon. Benzo (α) pyrene dose dependent increase of cytochrome P450 I mRNA was observed in the perfused rat liver. And, Liver microsomal Cytochrome P450 that is inducible by 3-Methylcholanthrene was increased by Benzo (α) pyrene treatment.