Age-related changes in CREB binding protein (CBP) immunoreactivity in the cerebral cortex and hippocampus of rat

Abstract

최근의 몇몇 연구결과에 따르면, transcription factor인 cAMP-response-element-binding protein (CREB)은 CREB signaling pathway 뿐만 아니라 신경세포에서 general survival program의 조절인자로서도 작용한다고 알려졌다. CREB는 target gene들의 cAMP-response-element (CRE) promoter site에 결합하는 transcription factor들로 이루어진 large family의 한 member이다. CREB-binding protein (CBP)은 인산화된 CREB에 결합하는 특성에 의해 최초로 확인되었으며, CBP의 neuroprotective mechanism에서의 역할은 최근 많은 연구의 초점이 되고 있으나, 노화된 중추신경계에서 CBP의 기능이나 발현의 변화에 대한 연구는 거의 없는 실정이다. 따라서 본 연구자는 면역조직화학적 방법을 이용하여 노화 흰쥐의 대뇌겉질과 해마에서 CBP의 발현과 분포의 변화를 조사하였다. 연구결과, 성숙 흰쥐와 노화 흰쥐에서, CBP에 면역염색성을 가지는 세포들이 모든 대뇌겉질 영역에서 발견되었다. 분포양상은 두 그룹사이에 차이가 없었지만, CBP에 대한 염색 강도는 노화 흰쥐의 대뇌겉질에서 유의성 있게 감소하였다. 성숙군의 해마에서는 CA1-3 부위와 dentate gyrus에서 특징적인 면역염색양상이 관찰되었다. 특히 성숙군에서는 CA1-3 부위의 pyramidal cell과 dentate gyrus의 granule cell에서 CBP의 발현이 두드러졌다. 성숙군과 비교해볼 때, CBP 면역염색성은 노화 흰쥐의 해마에서 CA1-3 부위의 pyramidal cell에서 유의성 있게 감소하였다. 노화 흰쥐의 dentate gyrus에서는, granule cell layer와 polymorphic layer에서 유의성 있는 감소가 역시 관찰되었다. 고배율로 관찰하면, CBP 면역염색성은 성숙군 해마의 pyramidal cell과 granule cell의 핵에서 가장 현저하였다. CREB activation이 여러 가지 cellular stress에 대한 강력한 survival signal을 제공할 것이라는 개념을 지지하는 많은 연구결과들이 발표되고 있다. CREB 인산화는 여러 가지 자극에 대하여 세포의 저항성을 갖게 할 뿐 아니라, 수많은 잘 알려진 neuroprotective agent들도 CREB에 수렴하는 경로를 통해 작용을 한다고 보고되고 있다. 따라서, cerebral cortex와 hippocampus에서 노화에 따른 CBP 발현의 감소에 대한 최초의 보고인 본 연구결과는 노인들에게서 흔히 나타나는 신경퇴행성 질환의 병인과 노인에게 흔한 정신과 질환의 취약성 연구에서 유용한 자료를 제공할 것이다. 그러나, CBP에 대한 면역염색성의 감소의 기전과 기능적인 의미에 대해서는 앞으로 좀더 깊은 연구가 필요하다고 사료된다.

중심 단어 : cAMP-response-element-binding protein(CREB); CREB-binding protein (CBP); 대뇌피질; 해마; 노화흰쥐 ; Recently, several studies implicated the transcription factor, cAMP-response-element-binding protein (CREB), not only in the signaling pathway activated by this molecule, but also as a possible regulator of a general survival program in neurons. CREB is a member of a large family of structurally related transcription factors, which bind to cAMP-response-element (CRE) promoter sites on target genes. CREB-binding protein (CBP) was identified by its ability to bind to phosphorylated CREB. Although the role of CBP in the neuroprotective mechanisms has been the focus of many studies, very little is known about the expression or function of CBP in aged brains. I have therefore examined the expression and distribution of CBP in the cerebral cortex and hippocampus of aged rats with an immunohistochemical technique. In adult and aged rats, CBP-immunoreactive cells were found in all cortical regions. The distribution patterns were not different between two groups, but the staining intensity of CBP was significantly decreased in the cerebral cortex of aged rats. In the hippocampus of adult rats, a distinct immunoreactivity pattern was observed in the CA1-3 areas and dentate gyrus. Pyramidal cells of CA1-3 areas and granule cells of the dentate gyrus highly expressed CBP in adult rats. CBP immunoreactivity was significantly decreased in the pyramidal layer of CA1-3 regions in aged hippocampus compared to that in adult rats. In the dentate gyrus of aged rats, significant decreases were also found in the granule cell layer and polymorphic layer. At a higher magnification, it was noted that CBP immunoreactivity was prominent in the nuclei of pyramidal cells and granule cells of adult hippocampus. There is a rapidly growing body of evidence to support the concept that CREB activation might provide a potent survival signal in times of cellular stress. Not only has CREB phosphorylation been implicated in the resistance of cells to various insults, but a number of well-established neuroprotective agents exert their actions via pathways that converge on the CREB protein. The first demonstration of age-related decreases in CBP expression in the cerebral cortex and hippocampus may provide useful data for investigating the pathogenesis of neurodegenerative diseases and the vulnerability of psychiatric disorders that are common among the elderly. The mechanisms underlying the decreased immunoreactivity for CBP, and the functional implications of these decreases, require elucidation.

Key words: cAMP-response-element-binding protein (CREB); CREB-binding protein (CBP); cerebral cortex; hippocampus; aged rat