Poly(ortho esters)를 이용한 nifedipine의 반고형 이식제제의 제조 및 평가

Abstract

순환기계 질환치료를 위한 반고형 지속성 이식제제 개발을 목적으로 생체분해성의 poly(ortho esters)(POE)를 합성하였다. 이 고분자의 장점은 반고형이기 때문에 주사로 이식할 수 있으므로 투여가 편리하고 수술조작으로 인한 여러 부작용을 막을 수 있다. 1,2,6-hexanetriol과 trimethylorthoacetate와의 transesterification반응으로 POE를 합성하고 IR spectrum으로 구조를 확인하였다. 모델약물로 nifedipine을 사용하여 약물의 봉입량, 염기성 첨가제의 양을 변화시켜서 약물의 방출속도의 차이를 관찰하였다. 고분자의 생체적합성을 보기 위하여 nifedipine을 봉입한 POE를 랫트의 등 부위 피하에 이식하고 일정시간 간격으로 조직병리학적인 관찰을 하였다. 또, nifedipine을 봉입한 고분자를 토끼의 등 부위 피하에 이식하고 그 혈중농도를 측정하여 pharmacokinetic parameters를 분석하였다. 고분자에 봉입한 염기성 약물인 nifedipine의 양이 증가할 때 고분자의 분해속도가 감소하여 약물의 방출속도가 감소하였고 염기성 첨가제인 diethanolamine의 양에 따라서도 약물의 방출속도가 감소하였는데 이것은 POE가 염기성 조건하에서는 가수분해산물이 중화되어 안정해지기 때문이다. 특히 diethanolamine이 3% 농도로 첨가되었을 때 가장 감소하였다. 랫트를 이용한 생체적합성 시험 결과 control인 sesame oil에 비해 nifedipine 이식제제가 주변조직의 염증반응은 강하였으나 생체분해속도가 빠르고 정상조직으로 빠르게 치유되는 과정을 보였으며 diethanolamine이 더 첨가된 경우 고분자 주위에 fibrous encapsulation이 일어났다. 따라서 랫트에 대해서 POE를 이용한 nifedipine의 이식제제는 생체적합성이 있다고 볼 수 있으나 diethanolamine을 첨가하는 경우는 더욱 연구가 되어야 한다. 토끼에 대한 phamacokinetic 실험에서 적어도 360시간 동안 nifedipine의 혈중농도가 15ng/mL이상으로 유지되었다. Diethanolamine을 가했을 때 더 큰 t1/2, MRT값을 보였다. 그러나, 초기에 burst effect가 나타났다. POE의 이 초기 burst를 개선한다면 서방성 이식제제로의 응용이 가능할 것이다. ; Semi-solid poly(ortho esters)(POE) were prepared to provide bioerodible carriers for sustained drug delivery systems of nifedipine in the treatment of cardiovascular disease. As the POE has viscous behavior at room temperature, a significant advantage of this polymer is that it can be injected without any surgical intervention. The POE was synthesized by a transesterification reaction between 1,2,6-hexanetriol and trimethyl orthoacetate and the structure of the polymer was confirmed by IR. The release of the drug from POE was studied in vitro. The release rate of nifedipine decreased with increasing the amount of weakly basic model drug, nifedipine and basic catalyst, diethanolamine dispersed in the polymer. Above a particular concentration, in this case 3%, increasing amounts of diethanolamine didn t further decrease in release rate of nifedipine. The use of basic excipient stabilizes the polymer interior against hydrolysis and hence decreases the release rate. In vivo biocompatibility studies were carried out in rats with nifedipine loaded POE. Histopathological analysis showed that nifedipine loaded POE implants were well-tolerated by rats when used subcutaneously. But the addition of diethanolamine may be a problem, so it requires the more research about that. Pharmacokinetic studies of nifedipine loaded POE implants were carried out in rabbits. In all cases, plasma concentrations of nifedipine were maintained over 15 ng/mL for at least 360 hours, but initial burst effect was observed. Longer biological half life(t1/2) and higher mean residence time(MRT) were obtained by addition of diethanolamine.