동맥 평활근 세포에서 TRAIL에 의해 생성되는 활성 산소종에 의한 세포간 접착 분자의 발현

Abstract

Dysregulated proliferation or cell death of smooth muscle cells are the major pathogenesis of various vascular disorders such as atherosclerosis, post-angioplastic restenosis and plaque rupture. Along with other tumor necrosis factor (TNF) superfamily of cytokines, TNF related apoptosis inducing ligand (TRAIL) can induce proinflammatory responses as well as apoptotic cell death via caspase activation in a variety cell types. Pathophysiologic role of TRAIL signaling, however, has not been determined in the process of various vascular diseases. Here, we demonstrate that TRAIL ligation induced a dose- and time-dependent expression of intercellular adhesion molecule-1 (ICAM-1); while the same treatment induced significant apoptotic cell death only in the presence of cycloheximide or MG-132. We also provide evidence that TRAIL induced caspase activation and subsequent caspase-dependent generation of intracellular reactive oxygen species (ROS) and caspase-dependent cleavage of PKCδ was responsible for ROS generation. By using various pharmacological inhibitors, we confirmed that TRAIL-induced expression of ICAM-1 was mediated by activation of caspases and subsequent ROS-mediated activation of the NF-κB. On the other hand, we also demonstrated that TRAIL-induced ICAM-1 expression was affected to caspase-independent activation of ERK. These results collectively suggest that TRAIL may play a critical role in the pathogenesis of various vascular disease by transducing proinflammatory mediators.;혈관을 구성하는 평활근 세포의 비정상적인 증식이나 사멸은 동맥 경화를 비롯한 다양한 혈관 질병의 주된 병리적 특징이다. 다른 TNF 계 사이토카인과 마찬가지로 TRAIL 역시 다양한 세포 유형에서 caspase활성화를 통해 세포 사멸을 유도할 뿐만 아니라 전염증성 반응을 매개할 수 있다. 그러나 다양한 혈관 합병증에서 TRAIL의 역할은 아직 잘 알려져 있지 않다. 본 논문에서는 TRAIL이 cycloheximide나 MG-132와 같은 억제제가 있는 경우에 한해 세포 사멸을 증가시키는 한편 세포 독성을 유발하지 않는 TRAIL 단독 처리는 접착 분자의 발현을 유도함을 보여 주었다. 또한 TRAIL은 caspase를 활성화시키며 caspase-의존적으로 활성 산소종을 생성하였는데 활성 산소종의 생성에는 PKCδ가 잘리는 활성화 과정이 필요함을 알 수 있었다. 다양한 억제제를 사용하여 유전자 발현 양상을 확인한 결과, TRAIL에 의한 접착 분자의 발현은 caspase활성화와 그에 따른 NF-kB의 활성화에 의해 일어나는 것이었으며 이 과정은 caspase-의존적으로 생성되는 활성 산소종에 의해 매개됨을 확인하였다. 또한 TRAIL에 의해 유도되는 ERK의 활성화는 caspase활성화와는 별개로 작용하면서 접착 분자의 발현에 영향을 주는 것을 증명하였다.