흰쥐의 허혈-저산소성 뇌병변에서 신경흥분성 아미노산 수용체의 시간에 따른 변동에 관한 연구

Abstract

Hypoxic-ischemic injury and associated disease of central nervous system are important because of their high incidence and prevalence. But the adequate treatment has not been established yet. Since the role of excitatory amino acids and their receptors have been well know in this condition, blocking agents for transmitter release or receptors have been tried to reduce the cellular damages and sequalae. The neuronal damages by glutamate were classified; 1) rapid toxicity due to influx of sodium or chloride causes osmolysis, which is associated with N-Methy1-D-Aspartate(NMDA) and non-NMDA receptor. 2) delayed toxicity due to Calcium causes cell damage by many mechanisms, which is associated with mainly NMDA receptor. Compare to extensive studies on delayed toxicity in hypoxic-ischemic injury, the role of rapid toxicity has not been well studied. To study the neuronal events evolving acutely after hypoxic-ischemic insult in rat, left carotid artery ligation was followed by exposure to an 8% oxygen and 92% nitrogen for 3 hours. Acute alteration in regional distribution of EAA receptor was examined by autoradiography with radiolabelled quisqualate(QA or AMPA) and kainic acid(KA) as well as light microscope from 1 hour to 24 hours. The results obtained were as follows; 1) Density of AMPA and KA receptors were decreased in the territory of left middle cerebral artery, such as cerebral cortex, hippocampus and caudate-putamen. Degenerated neurons were also noted in same areas. 2) Light microscopic examination showed worse changes during 1 to 6 hours than 12 to 24 hours. 3) The outer layer of cerebral cortex and hippocampus showed highest density of AMPA receptors, which was decreased constantly from 2 hours to 24 hours. In contrast, CA3 of hippocampus showed highest density of KA receptors, which was lowest at 6 hours and increased thereafter. In conclusion, since the changes were started from early stage(1 hour) after insult, it is necessary to administer the antagonist as early as possible to prevent the neuronal damages in hypoxic-ischemic injury.;허혈-저산소성 상태와 연관된 중추신경계 질환은 높은 빈도를 차지하고 있으나 아직은 확실한 치료방법이 없다. 중추신경계의 허혈-저산소성 병변에서 신경흥분성 아미노산(Excitatory amino acids, EAA) 과 그들의 수용체의 역할이 알려짐에 따라 근래에는 EAA의 분비나 수용체의 역할을 억제함으로서 병변의 진행을 억제하거나 방지하려는 시도가 활발히 진행되고 있다. EAA에 의한 세포손상은 N-Methy1-D-Aspartate(NMDA)와 non-NMDA (Amino-3-hydrozy-5methy1-4-isoxazolepropionic acid, AMPA와 Kainic acid, KA) 수용체가 함께 관여하는 급성손상과 NMDA 수용체만 주로 관여하는 지연성 손상으로 나눌 수 있다. 허혈-저산소성 병원에서는 지연성 손상의 역할이 더 많은 것으로 생각되어 그에 대한 많은 연구가 시행되었으나 급성 신경세포 손상에 대해서는 별로 연구가 되지 않았다. 따라서 본 연구에서는 왼쪽 경동맥을 결찰한 후 3시간 동안 8% 산소-92% 질소에 노출시켜 허혈-저산소성 병변을 일으킨 흰쥐 뇌에서 1시간에서 24시간까지 급성 신경세포 손상에 관여하는 AMPA와 KA수용체의 시간에 따른 변화를 관찰하여 아래와 같은 결과를 얻었다. 1. 경동맥을 결찰한 왼쪽 중대뇌동맥의 영역, 즉 대뇌피질, 헤마, 미상핵 조가비핵에서 주로 수용체의 감소나 변성된 신경세포가 관찰되었다. 2. 광학현미경상의 관찰결과 12시간에서 24시간까지의 변화는 1시간에서 6시간의 변화보가 적었다. 3. AMPA수용체는 대뇌피질의 외층과 해마에서 높은 빈도를 보였으며 허혈-저산소성 병변에서 2시간부터 24시간까지 지속적으로 감소하였고 KA 수용체는 CA3의 투명층에 많이 존재하고 허혈-저산소성 병변에서 6시간 후 가장 심하게 감소되었고 그 후 전차 증가되었다. 이상의 결과들을 요약하면 허혈-저산소성 병변에서 1시간에 이미 광학현미경상의 변화를 관찰할 수 있었고, 또한 급성신경세포손상을 일으키는 AMPA와 KA수용체가 초기의 변성에 관여하므로 이들에 대한 길항제를 NMDA길항제와 함께 투여하는 것이 신경세포 손상의 방지에 효과가 있으리라고 생각된다.